Учебник мерзляк онлайн: Учебник Математика 5 класс Мерзляк Полонский Якир

Содержание

Алгебра. 9 класс. Учебник — Мерзляк, Полонский, Якир

Учебник 9 класса Мерзляк, Полонского, Якира по алгебре предназначен для ОУ. Предлагает уровневую дифференциацию, позволяющую формировать познавательный интерес. Составляет УМК вместе с дидактическими материалами и методическим пособием. Включает задания в виде тестов по изучаемым темам, материал для повторения, любопытные факты из истории математики. Входит в систему «Алгоритм успеха». Соответствует ФГОС (2010 г.).

-Содержание-

Оглавление
От авторов 3
Неравенства 5
Числовые неравенства 5
Основные свойства числ. неравенств 11
Сложение — умножение числовых неравенств…. 17
О некоторых способах доказ-ва неравенств 24
Неравенства — одной переменной 27
Решение линейных неравенств — одной переменной.
Числовые промежутки 31
Итоги главы 1 54
Квадратичная функция 56
 Свойства функции 63
Построение графиков функций….

81
Квадратичная функция — график и свойства 95
О некоторых преобразованиях график. функций 103
Решение квадратных неравенств 114
Системы уравнений — двумя переменными 122
Итоги главы 2 135
Элементы прикладной математики 137
Математическое моделирование 136
Процентные расчёты 145
Абсолютная — относительная погрешности 150
Основные правила комбинаторики 155
Частота — вероятность случайного события 160
Классическое определение вероятности 169
Сначала была игра 179
Начальные сведения  статистике 181
Итоги главы 3 203
Числовые последовательности 204
Числовые последовательности 204
Арифметическая прогрессия 212
Сумма n первых членов арифметич. прогрессии 219
Геометрическая прогрессия 225
Сумма n первых членов геометрич. прогрессии 233
Сумма бесконечной геометрич. прогрессии, … 238
Упражнения для повторения … 250
Проектная работа 277
Дружим с компьютером 282
Ответы и указания 289
Ответы…298
Алфавитно-предметный указатель 300

Размер файла: 33 Мб; Формат: pdf

download

Вместе с «Алгебра 9 класс Учебник Мерзляк» скачивают:

Admin

Учебники Математика 5 класс А. Г. Мерзляк, В. Б. Полонский, М. С. Якир 2018

Учебники 5 класс Математика

показать обложку

Авторы:  А. Г. Мерзляк, В. Б. Полонский, М. С. Якир

Год:  2018

Рейтинг: 4.3Оцените книгу

Аналоги другого года издания

показать обложку

Авторы:А. Г. Мерзляк, В. Б. Полонский, М. С. Якир, Н. С. Прокопенко

Год:2011

показать обложку

Авторы:А. Г. Мерзляк, В. Б. Полонский, М. С. Якир, Ю. М. Рабинович

Год:2013

Описание:Сборник задач и контрольных работ

показать обложку

Авторы:А. Г. Мерзляк, В. Б. Полонский, М. С. Якир

Год:2005

показать обложку

Авторы:А. Г. Мерзляк, В. Б. Полонский, М. С. Якир

Год:2018

Описание:Для русскоязычных школ

Самые популярные книги

показать обложку

Авторы:И. Я. Щупак, И. А. Пискарева, Е.В. Бурлака

Год:2019

Описание:Интегрированный курс

показать обложку

Авторы:А. А. Мартынюк, О. А. Гисем

Год:2017

показать обложку

Авторы:Р.В. Шаламов, Г.А. Носов, О.А. Литовченко, М.С. Калиберда

Год:2017

показать обложку

Авторы:К.М. Задорожний

Год:2017

показать обложку

Авторы:М.А. Нерсисян, А.О. Пироженко

Год:2019

Описание:Уровень стандарта

показать обложку

Авторы:А. П. Глазова

Год:2018

Описание:Уровень стандарта

  1. ✅ Учебники ✅
  2. ⚡ 5 класс ⚡
  3. Математика ✍
  4. Мерзляк 2018

Почему именно учебник по математике для 5 класса А.Г. Мерзляк

Учебник по математике для 5 класса А.Г. Мерзляк, В.Б. Полонский, М.С. Якир 2018 состоит из двух разделов. Разделы разделены на параграфы, а сами параграфы в свою очередь разделены на пункты. В целом учебник включает 38 пунктов. Все пункты начинаются с подачи теории.

Жирный шрифт

В книге жирным шрифтом авторы выделили термины, которые в обязательном порядке нужно выучить.

Курсив

Курсивом авторы издания выделили правила и важнейшие утверждения, в которых нужно разобраться чтобы понять их и запомнить.

Как решать задачи

После каждого курса теории вы сможете найти в учебнике примеры решения тех или иных заданий. Эти примеры можно использовать как шаблон для решения однотипных заданий.

Уровни сложности

Задания в учебнике делятся на 4 уровня сложности:

Особенная рубрика

В рубрике «Когда сделаны уроки» ученики смогут узнать о числах и фигурах, об истории их возникновения.

Гдз алгебра 11 клас мерзляк онлайн

Скачать гдз алгебра 11 клас мерзляк онлайн PDF

Алгебра 11 класс (углубленное изучение) ФГОС ОНЛАЙН. Домашняя работа (решения, гдз, отвыты) по алгебре и началам анализа за 11 класс к учебнику авторов А.Г. Мерзляк, В.Б. Полонский, М.С. Якир. «Алгебра и начала математического анализа 11 класс: учебник для учащихся общеобразовательных организаций (профильный уровень)». В пособии решены и в большинстве случаев подробно разобраны задачи и упражнения из учебника «Мерзляк А.Г.

Алгебра и начала математического анализа: 11 класс. Углубленное изучение: учебник для учащихся общеобразовательных организаций ФГОС/ А.Г. Мерапяк, В.М. Поляков. ГДЗ — поможет Вам сверить ответы к домашнему заданию по Алгебре Мерзляк А.Г., Номировский Д.А.

11 класс. Решения выполнены к издательству Вентана-граф ФГОС Базовый уровень.  Авторы: Мерзляк А.Г., Номировский Д.А., Полонский В.Б.. Тип: Базовый уровень. Издательство: Вентана-граф Алгоритм успеха ГДЗ — поможет Вам сверить ответы к домашнему заданию по Алгебре Мерзляк А.Г., Номировский Д.А. 11 класс. Решения выполнены к издательству Вентана-граф ФГОС Базовый уровень. ГДЗ к дидактическим материалам по алгебре за 11 класс Мерзляк А.Г.

(базовый уровень) можно скачать здесь. ГДЗ к учебнику по алгебре за 11 класс Мерзляк А.Г. (углублённый уровень) можно скачать здесь. ГДЗ 11 класс» Алгебра. Решебник «Алгебра 11 клас, А.Г. Мерзляк, В.Б. Полонський, Ю.М. Рабінович, М.С. Якір».  . На странице сайта designflorgroup.ru Вы можете воспользоваться сервисом онлайн — готовые домашние задания — ГДЗ.

Почти у каждого ученика возникают трудности при выполнении домашнего задания. Наш сервис поможет Вам в решении или проверке упражнений по предмету Алгебра. Предлагаем вам Решебник «Алгебра 11 клас, А.Г. Мерзляк, В.Б. Полонський, Ю.М. Рабінович, М.С.

Якір», с помощью которого вы повысите свои оценки за короткий срок. ГДЗ 11 клас Математика А. Г. Мерзляк, Д. А. Номіровський, В. Б. Полонський Автори: А. Г. Мерзляк, Д. А. Номіровський, В. Б. Полонський, М. С. ЯкірРік видання: Здесь вы найдете учебник по Алгебре 11 класса авторы: Мерзляк А.Г., Номировский Д.А., Полонский В.Б., от издательства: Вентана-граф ГДЗ содержит все ответы на вопросы и поможет Вам правильно выполнить домашнее задание. ГДЗ к дидактическим материалам по алгебре за 11 класс Мерзляк А.Г.

(базовый уровень) можно скачать здесь. ГДЗ к учебнику по алгебре за 11 класс Мерзляк А.Г. (углублённый уровень) можно скачать здесь. ГДЗ к самостоятельным и контрольным работам по алгебре за 11 класс Мерзляк А.Г. (углублённый уровень) можно скачать здесь.

Шкільний підручник з алгебри для 11 класу, автори: Мерзляк А. Г.; Номіровський Д. А.; Полонський В. Б.; Якір М. С. Нова програма, рік.  Алгебра (Мерзляк, Номіровський, Полонський, Якір) 11 клас. 11 класс. Учебник. Углублённый уровень — Мерзляк, Поляков, Номировский.

cкачать в PDF. Учебник предназначен для углублённого изучения алгебры в 11 классе общеобразовательных организаций. В нём предусмотрена уровневая дифференциация, позволяющая формировать у школьников познавательный интерес к математике. Содержание учебника соответствует Федеральному государственному образовательному стандарту среднего общего образования.

Решебники за 11 класс > Алгебра > А.Г. Мерзляк, Д.А. Номіровський, В.Б. Полонський, М.С. Решебник (ГДЗ) Алгебра 11 клас А.Г.

Мерзляк, Д.А. Номіровський, В.Б. Полонський, М.С. Якір ( рік) Академічний, профільний рівні. Авторы: А.Г. Мерзляк, Д.А. Номіровський, В.Б. Полонський, М.С. Якір.  Одиннадцатый класс и задачи по алгебре. Все школьники уже наверное поняли, что выпускной класс приготовил им не мало задач для самостоятельного выполнения по алгебре.

Все эти задания содержит школьный учебник, а ответы решебник Алгебра 11 клас А.Г. Мерзляк, Д.А. Номіровський, В.Б. Полонський, М.С. Якір Академічний, профільний рівні года. Проверь свои знания вместе с решебниками.

fb2, djvu, PDF, PDF

Похожее:

  • Вправа 151 рідна мова 4 клас
  • Хімія 8 клас м.м.савчин відповіді
  • Англійська мова 9 клас мясоєдова робочий зошит
  • Гдз українська мова 11 клас с.о караман о.в караман
  • Перехресні стежки історія написання та видання
  • Дистанционное зондирование | Бесплатный полнотекстовый | Слои полога листьев влияют на спектральное отражение в серебристой березе

    1. Введение

    Леса играют важную роль в общих характеристиках отражения поверхности Земли, полученных с помощью спутникового дистанционного зондирования. Продуктивность леса зависит от перехвата света и акклиматизации деревьев к высокой освещенности, а также от поступления питательных веществ, температуры и доступности воды [1]. Доступность света в лесу зависит от видового состава деревьев, соотношения вечнозеленых и лиственных широколиственных деревьев, возраста древостоя и факторов окружающей среды, влияющих на рост [2].29% мирового лесного покрова покрывают бореальные леса [3]. Разнообразие видов в бореальных лесах ограничивается несколькими видами деревьев, и, таким образом, отражательные свойства любого отдельного вида могут иметь большое значение при мониторинге изменений в экосистеме. Береза ​​серебристая (Betula pendula Roth) — важный экологический компонент экосистемы бореальных лесов. С экономической точки зрения это самая важная порода широколиственных лиственных деревьев в Северной Европе, и она хорошо растет при ярком освещении [4]. Различия в кронах деревьев в лесу связаны с доступностью света.Различные слои кроны дерева подвергаются воздействию разной световой среды, и деревья реагируют на это изменение, когда интенсивность света уменьшается от верхнего к нижнему кронштейну [5]. На доступность света для отдельных листьев влияет самозатенение от ветвей верхних слоев полога и от соседних деревьев [6]. Такие вариации в доступности света влияют на морфологические, биохимические и физиологические признаки листьев [4]. Внутривидовая изменчивость функциональных признаков может быть значительной, даже если она традиционно считалась небольшой по сравнению с межвидовой изменчивостью [7].Внутривидовая изменчивость среди популяций [8] и среди особей внутри популяции [8,9] хорошо изучена для различных характеристик листьев, в то время как внутриличностной изменчивости уделяется гораздо меньше внимания [10]. Подверженные солнцу верхние листья полога различаются от затемненных нижних листьев навеса в их содержании хлорофилла и азота, содержании воды (WC) и удельной площади листьев (SLA) [11,12,13]. В зависимости от площади, в зависимости от вида, верхние листья полога имеют более высокое содержание хлорофилла, чем нижние листья полога [14,15], или нет никакой разницы по градиенту полога [16].Однако в пересчете на сухую массу верхние листья навеса содержат меньше хлорофилла, чем нижние листья навеса, поскольку теневым листьям требуется больше хлорофилла, чтобы улавливать доступный свет [12]. Отношение хлорофилла (Chl) a / b также показывает уменьшение градиента от верхнего к нижнему пологу [14,16,17], где высокое отношение Chl a / b в верхних листьях полога связано с более высокой долей реакционного центра. пигментные белки и менее светособирающие белки, причем последний обогащен хлорофиллом b, чем в нижних листьях растительного покрова [14].Подобно содержанию хлорофилла, в верхнем пологе больше азота [13], а содержание азота в зависимости от площади показывает уменьшение градиента от верхнего к нижнему пологу у разных видов [13,18], включая серебристые березы [19]. ]. У Carpinus betulus L площадь листа также демонстрировала убывающий градиент от верхнего к нижнему слою полога, тогда как у Platanus x acerifolia Willd картина была противоположной [20]. Исследования различных видов показали более низкие значения WC и SLA в солнечных листьях, чем в теневых листьях [12, 20].Сообщалось, что SLA отрицательно коррелирует с содержанием Chl [17]. SLA показал положительную корреляцию с содержанием азота на основе сухого веса и на основе площади [17,21,22] или отсутствие связи [22] на основе сухого веса. Вариация биохимических свойств листа влияет на спектральную отражательную способность листвы. Пигменты листьев влияют на коэффициент отражения в видимом диапазоне электромагнитного спектра (400–750 нм). На содержание пигментов листьев (хлорофилла, каротиноидов, антоцианов и ряда других пигментов) влияет физиологическое состояние растения, например.г., по стрессовым условиям. Сильное поглощение пигментами обычно снижает интенсивность отражения для длин волн в видимом диапазоне [23,24,25]. На коэффициент отражения между 750 и 1400 нм влияют вариации межклеточной структуры листа, как описано в Ollinger [25]. На коэффициент отражения в ближней инфракрасной области (NIR) влияет соотношение поверхности клеток мезофилла, подвергающейся воздействию межклеточных воздушных пространств, на единицу площади листа, так что листья с высоким коэффициентом отражения имеют предсказуемо высокую отражательную способность в NIR [24,25].Непигментные компоненты листа, такие как вода, азот, белок, лигнин и целлюлоза, влияют на спектральную отражательную способность листа в основном в коротковолновом инфракрасном (SWIR) диапазоне (1400–2500 нм) [24,25]. Сильные характеристики водопоглощения расположены на 1450 и 1950 нм, более слабые на 980 и 1150 нм, и постоянно уменьшается все более и более в более длинных длинах волн SWIR (1400–2500 нм), где водные эффекты могут маскировать другие более слабые элементы [25]. Признаки листьев и их отражательная способность, как было показано в Gara et al.(2018) [15]. Спектральная отражательная способность листвы различается для разных видов деревьев [26,27], в пределах одного вида среди источников происхождения или генотипов [27,28,29], между адаксиальной и абаксиальной стороной листа [26,30] , среди сезонов [26,28], и в ответ на экологический стресс, такой как засуха [31]. Было показано, что отражательная способность листвы в видимом и инфракрасном диапазонах различается между слоями полога [15,17,26,32]. Таким образом, спектральная отражательная способность листьев может быть полезной для мониторинга изменения уровня растительного покрова [15].Однако значение слоя растительного покрова как модификатора спектра отражения различается в разных исследованиях [33], и лиственные деревья были менее изучены, чем хвойные. Показатели отражения могут использоваться для оценки физиологического статуса растений. В связи с доминирующей ролью хлорофилла в фотосинтезе, основной исследовательский интерес был сосредоточен на оценке хлорофилла и, таким образом, позволил получить широкий диапазон показателей для хлорофилла [34]. Между солнцем и затемненными листьями могут быть структурные различия, которые могут привести к разным показателям одного и того же индекса хлорофилла для разных слоев растительного покрова [34].Индекс фотохимического отражения (PRI) предоставляет потенциальные средства для оценки эффективности использования фотосинтетического света у разных видов с помощью дистанционного зондирования [35,36]. Текущие разработки в области дистанционного зондирования позволяют получать вспомогательную информацию от проксимального зондирования (портативные спектрометры и камеры, установленные на мобильных платформах, башни или дроны), а проксимальное зондирование обеспечивает валидацию крупномасштабного дистанционного зондирования с воздуха / космоса. Спектральная визуализация обычно используется в проксимальном и дистанционном зондировании для оценки содержания биохимических компонентов [37,38], и эти оценки в дальнейшем используются для оценки валовой первичной продукции растительности [39] и стресса растений [40].Обычно предполагается, что коэффициент отражения полога зависит от составляющего состава верхнего полога, и, таким образом, листья для сравнения с помощью химического анализа собирают с верхнего полога [37]. Однако Gara et al. (2019) [41] недавно показали, что включение листьев из нижнего полога улучшило оценку содержания углерода и площади листовой массы по сравнению только с верхним пологом при увеличении масштаба до смоделированных спутниковых данных Sentinel-2. Это означает, что степень внутривидовой изменчивости имеет отношение к выбору сравнительного материала для дистанционного зондирования и, следовательно, к точности оценки биохимического содержания с помощью дистанционного зондирования.Различия в спектральной отражательной способности по сторонам света изучены гораздо меньше, чем между слоями полога. Исследования SLA в пределах отдельных пихты Дугласа и гибридной ели показали относительно незначительное влияние, основанное на основных направлениях [42]. Сообщалось о различии в кардинальной ориентации ветвей для активности каталазы, где северные ветви обладают более высокой ферментативной активностью, чем южные [43]. Отмечалось снижение активности каталазы в ответ на стрессовые условия или повышение интенсивности света [43].Исследование хвои ели европейской (Picea abies), подвергшейся воздействию солнца, не показало различий ни по одному из биохимических и структурных параметров, изученных с ветвей разных сторон света [44].

    В данном исследовании представлен коэффициент отражения листьев, измеренный в диапазоне видимого и ближнего инфракрасного (VNIR, 400–1000 нм) и коротковолнового инфракрасного (SWIR, 1000–2500 нм) для трех различных слоев полога листьев трех березы серебристой. Кроме того, в этой статье также описывается влияние сторон света внутри купола на спектральную отражательную способность.В нашем исследовании мы использовали 30 различных гиперспектральных индексов для хлорофилла, чтобы определить наилучшие индексы для характеристики содержания хлорофилла в верхнем и нижнем пологе дерева. Конкретные задачи заключались в следующем: (1) определить, различается ли спектральная отражательная способность листа в диапазоне длин волн от 400 до 2500 нм между слоями полога и сторонами света для трех деревьев березы одного и того же генотипа; (2) определить длины волн, влияющие на разницу между слоями купола; (3) оценить, применимы ли спектральные показатели содержания хлорофилла в равной степени для листьев верхнего и нижнего полога; (4) проанализировать, похожи ли вариации спектрального коэффициента отражения и характеристики листьев друг на друга.Мы предполагаем, что (1) слой навеса влияет на лиственную отражательную способность листьев березы повислой; (2) длины волн, влияющие на разделение слоев полога, связаны с характеристиками листьев, и (3) показатели оценки хлорофилла различаются между верхним и нижним пологом.

    4. Обсуждение

    Мы исследовали различия между слоями полога и сторонами света в спектрах отражения листьев трех отдельных деревьев березки пестрой одного и того же генотипа, произрастающих в полевых условиях.Слои купола отличались друг от друга по своим средним спектрам отражения, при этом наибольшая разница между верхним и нижним куполом. Несмотря на то, что спектральные различия между солнечными листьями (в основном в верхнем пологе) и теневыми листьями (в основном в нижнем пологе) были показаны ранее [17,26,32], средний полог был включен только в сравнение вечнозеленых растений. виды растений в контролируемых условиях [15]. Вариация отражательной способности слоя полога с листьями демонстрировала постоянный рисунок с четким разделением между верхними и нижними листьями полога, тогда как средний полог смешивался с ними обоими.В обзоре Rautiainen et al. [33], разделение между освещенным солнцем навесом и затененными слоями навеса различается по величине эффекта в разных исследованиях [26,32]. Наше исследование показало такие же вариации в средних спектрах отражения, как и у Lukeš et al. [32], которые сообщили о явной, но небольшой разнице между выставленными на солнце и теневыми листьями у серебристой березы. В нескольких исследованиях подробно описано влияние условий освещения на спектральную отражательную способность листьев, которая может быть видоспецифичной. В этом исследовании верхние листья навеса демонстрировали стабильно более низкий коэффициент отражения в видимом диапазоне, чем нижние листья навеса, что согласуется с оценкой Гара. и другие.[15]. Наибольшее изменение видимого диапазона наблюдалось у зеленого горба и вокруг красного края. На изменение отражательной способности зеленого горба сильно влияет содержание хлорофилла и антоциана в листьях. Спектральные вариации в диапазоне красного края связаны с содержанием хлорофилла в листьях [70,71]. Таким образом, длины волн красного края широко используются для оценки содержания хлорофилла [72]. Положение красного края также реагирует на различные нагрузки и используется для обозначения физиологического состояния растений [29,71].Наши результаты показали спектральный сдвиг в сторону более длинных волн в положении красной кромки от нижнего к верхнему слоям полога, как у Gara et al. [15], что согласуется с одновременным градиентом увеличения содержания хлорофилла [73]. Высокое стандартное отклонение в диапазоне VNIR в нижних листьях полога может быть связано с изменением освещенности, вызванной соседними деревьями. Таким образом, меньший разброс в верхней части купола можно рассматривать как результат более однородной световой среды.Это, по-видимому, противоречит Lichtenthaler et al. [12], которые предположили, что тенистые листья находятся в более однородной среде на протяжении большей части своего существования, что, таким образом, обеспечивает более однородные свойства листьев. Хотя в нашем исследовании доля теневых листьев, вероятно, будет выше в нижнем пологе, чем в среднем или верхнем пологе, деревья на общем садовом участке были старше шести лет (5 м в высоту), и, таким образом, нижний полог был более низким. не такой затененный, как в насаждении из взрослых деревьев.В нашем исследовании самые высокие показатели PLS-DA VIP для разделения слоев навеса были обнаружены перед основными полосами поглощения воды в области SWIR 1377–1395 нм (VIP> 2) и 1887–1899 нм (VIP> 2), что свидетельствует о различиях. по содержанию воды среди слоев полога. Однако среди слоев навеса не было четкой картины отражения около 1200 нм, небольшой полосы поглощения воды в области SWIR. Более того, содержание воды в листьях не показало значительной разницы между слоями полога.Это означает, что другие свойства листьев, такие как полисахариды или фенольные соединения [74], влияют на коэффициент отражения и перекрывают широкие характеристики водопоглощения. Диапазоны частотных диапазонов, влияющие на различение слоев купола, были почти такими же, но несколько уже, чем те, о которых сообщили Gara et al. [15], 1372–1407 нм (VIP> 1), 1902–1989 нм и 2106–2170 нм (VIP> 1). В отличие от Gara et al. [15], длины волн более 2000 нм не были ответственны за разделение слоев полога в нашем исследовании.Также не было четкой разницы в ближней инфракрасной области (750–1350 нм) между верхним и нижним слоем полога, как у залитых солнцем и затененных листьев бука [33], вероятно, из-за неоднородной световой среды нижнего слоя полога в Это исследование. Различия между слоями полога наиболее важны при проксимальном зондировании [75], например, при оценке фотосинтетической способности. Проксимальное зондирование обеспечивает измерения в масштабе, который может быть легко соотнесен с характеристиками листьев [76], и, таким образом, вносит базовую информацию для приложений дистанционного зондирования, как подчеркивается в Serbin et al.[77]. В диапазоне VNIR самые высокие различия в спектральных коэффициентах отражения между слоями купола наблюдались при 519 нм, 696 нм и 725 нм. В видимой области мало атмосферных помех [78], и, таким образом, различия в картинах отражательной способности между слоями полога на этих длинах волн поощряют применение в дистанционном зондировании. Однако области длин волн с наивысшими значениями VIP в диапазоне SWIR, разделяющих слои купола в нашем исследовании, обычно игнорируются при воздушном и спутниковом дистанционном зондировании, поскольку они нарушают перекрывающийся атмосферный водяной пар.Спектральная отражательная способность листа четко различалась в ANOVA, показывая, что слои навеса значительно различались на большинстве длин волн, за исключением нескольких узких диапазонов волн в VNIR и приблизительно. 1000–1350 нм в SWIR. Результаты апостериорных сравнений Тьюки между любыми двумя слоями полога в основном совпадали с результатами ANOVA. Более того, разница между верхним и нижним куполом была точно такой же, как и в результатах ANOVA. Таким образом, наибольшие различия были между верхним и нижним слоями в области VNIR, как сообщалось в предыдущих исследованиях [17,26,32].В диапазоне SWIR наблюдались значительные различия между всеми тремя слоями купола, как в Gara et al. [15]. Наши результаты показывают, что даже несмотря на то, что слой полога показал наибольшее изменение спектрального отражения, три дерева также отличались друг от друга спектральным коэффициентом отражения листвы. Это указывает на различия в спектральной отражательной способности листвы из-за незначительных изменений окружающей среды на обычном садовом поле. Однако не было последовательной картины изменения спектрального профиля или характеристик листьев по сторонам света.Для верхнего купола изменений в кардинальном направлении не наблюдалось, что соответствует данным Lhotáková et al. [44], где для освещенных солнцем листьев ели европейской не сообщалось о кардинальной неоднородности. Нижний и средний слои купола показали спорадические значительные различия между сторонами света в разных диапазонах длин волн. Однако вариация не была последовательной или не совпадала с вариацией характеристик листа, что указывало на отсутствие четкой картины вариации между сторонами света.Помимо вертикального положения листьев в навесе, на спектральную отражательную способность влияют различия в оптических свойствах между сторонами листа (адаксиальная или абаксиальная поверхности) [26]. Адаксиальная поверхность листа березы серебряной имела меньшую отражательную способность, чем абаксиальная сторона в видимом диапазоне [26,32], но более высокая в ближнем и ближнем инфракрасном диапазонах [26]. Разница между поверхностями была одинаковой как для открытых, так и для затененных листьев [32]. Несмотря на то, что мы ограничили наше исследование адаксиальной стороной листьев, они представляют собой большинство поверхностей листьев, подлежащих дистанционному зондированию над пологом.Различия в спектральной отражательной способности листвы между слоями полога, даже в довольно однородном насаждении шестилетних берез, подразумевают, что вариации внутри дерева могут иметь значение для процедур отбора проб листьев. Нижние листья навеса, возможно, потребуется включить в отбор проб для калибровки гиперспектральных данных дистанционного зондирования для оценки содержания биохимических компонентов. В бореальном лесу с относительно редким древесным покровом можно ожидать, что нижние слои полога будут обнаруживаться сверху.Сербин и др. [77] изучали точность оценки некоторых характеристик листьев, включая содержание азота на основе площади и площади массы листьев, с помощью спектроскопии в растительности умеренного и северного пояса, и они обнаружили, что включение вариации внутри деревьев не препятствовало работе модели для калибровка. Gara et al. [41] показали, что модельные оценки характеристик полога вечнозеленых растений оказывались хуже, когда в оценку включались только верхние листья полога, тогда как валидация, включающая верхние, средние и нижние листья полога, улучшала эффективность оценки углерода и массы листьев. .Что касается характеристик листьев, то содержание хлорофилла и азота на основе площади следовало обычно наблюдаемой закономерности с нижним слоем полога, показывающим более низкие значения и восходящей тенденцией к верхнему пологу на всех трех деревьях [14]. Основным фактором, влияющим на эти градиенты, является доступность света, которая связана с наблюдаемым градиентом увеличения SLA от верхнего к нижнему слою купола, обнаруженного здесь аналогично другим исследованиям [12,20]. Было показано, что тенистые листья требовательных к свету видов деревьев, таких как Betula papyrifera, реагируют на тень в первую очередь изменением SLA [79].Несмотря на то, что наши результаты показали значительные различия в содержании хлорофилла и связанного с ним азота по сторонам света в нижней части полога, четкой закономерности не было. SLA показала значительные отклонения по направлению в верхнем и среднем слоях купола. Это частично соответствует результатам Weiskittel et al. [42], которые обнаружили лишь очень незначительное влияние сторон света в SLA с хвойными породами. Однако для широколистных видов индивидуальные вариации SLA могут быть значительными.Петруцеллис и др. [10] обнаружили, что у Quercus ilex изменение SLA, связанное с уменьшением доступности света от верхнего к нижнему куполу и от внешней к внутренней части купола, может составлять до 43% от общей внутривидовой вариации. SLA хорошо реагирует на изменяющуюся микросреду в лесу и напрямую зависит от интенсивности света в средних и больших промежутках по сравнению с небольшими промежутками [21], что может частично объяснить отсутствие направленных изменений SLA в нижнем пологе у серебристой березы.Sonobe и Wang [34] сообщили, что характеристики спектральных индексов, используемых для оценки содержания хлорофилла, различаются для разных типов листьев лиственных деревьев. Наши результаты показали, что отношения между различными индексами и содержанием хлорофилла, оцененными с помощью Dualex, четко различались между верхним и нижним слоями полога, при этом нижний полог имел довольно низкие значения R 2 . Это может быть связано со структурными различиями между листьями верхнего и нижнего полога, которые могут по-разному влиять на соотношение содержания хлорофилла и спектральных показателей в слоях полога.Показатели, основанные на полосе NIR при 800 нм и полосе поглощения хлорофилла при 670 или 680 нм, были особенно слабыми, в отличие от показателей, включая интенсивности отражения на красном краю. Слабые показатели, основанные на длинах волн при максимальном поглощении хлорофилла. при 670–680 нм и наблюдаемые вариации положения красной кромки между слоями полога и кардинальными направлениями предполагают, что различные варианты обычно используемых индексов NDVI могут демонстрировать вариации внутри дерева. Индекс NDVI 680, 780 не показал значительной разницы между слоями купола, но индекс, основанный на расположении красной кромки, включая интенсивности отражения на 705 и 750 нм (NDVI 705, 750 ), показал, со значениями возрастает от нижнего к верхнему пологу, что соответствует одновременному градиенту содержания хлорофилла.Для сторон света NDVI 705, 750 показал существенные различия между сторонами света только в нижней части полога, что также было обнаружено для содержания хлорофилла и азота. Как и при оценке содержания хлорофилла с различными показателями отражения, показатели, включая полосы волн с красными краями, оказались лучше соответствуют изменчивости признаков листа. Поскольку мы обнаружили, что зеленые диапазоны волн играют важную роль в различных аспектах вариаций спектральной отражательной способности в пределах отдельного человека, мы аналогичным образом исследовали обычно используемый индекс PRI.PRI значительно варьировался между слоями полога, причем верхний полог имел самые высокие значения, что согласуется с выводами Гамона и Берри [80]. Вариации по сторонам света были значительными в верхнем и нижнем пологе с самыми высокими значениями PRI у листьев с запада, вероятно, из-за различий в схемах направленной освещенности и степени затенения [36].

    Mayetiola destructor (Diptera: Cecidomyiidae) предпочтение и выживаемость хозяина на мелких зернах в отношении отражательной способности листьев и концентраций фитогормонов

  • 1.

    Вайзман, Б. Р. Устойчивость растений к насекомым в комплексной борьбе с вредителями. Завод Dis. 78 , 927–932. https://doi.org/10.1094/pd-78-0927 (1994).

    Артикул Google ученый

  • 2.

    Пейнтер Р. Х. Устойчивость сельскохозяйственных культур к насекомым. Почвоведение. 72 (1951).

  • 3.

    Орр Д. Б. и Бётел Д. Дж. Влияние антибиотиков растений на четырех трофических уровнях. Oecologia 70 , 242–249. https://doi.org/10.1007/BF00379247 (1986).

    ADS CAS Статья PubMed Google ученый

  • 4.

    Смит К. и Клемент С. Л. Молекулярные основы устойчивости растений к членистоногим. Annu. Преподобный Энтомол. 57 , 309–328. https://doi.org/10.1146/annurev-ento-120710-100642 (2011).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 5.

    Рэдклифф, Р. Х. в Рэдклифф, всемирный учебник IPM Vol. https://ipmworld.umn.edu/ratcliffe-hessian-fly (ред. Рэдклиффа Э.Б. и Хатчисона У.Д.) (Университет Миннесоты, 1997).

  • 6.

    Косма, Д. К., Немачек, Дж. А., Дженкс, М. А. и Уильямс, К. Э. Изменения свойств кутикулы листа пшеницы во время взаимодействия с гессенской мухой.

    Завод J 63 , 31–43 (2010).

    CAS PubMed Google ученый

  • 7.

    Смайли Р. В., Гурли Дж. А., Уиттакер Р. Г., Исли С. А. и Кидвелл К. К. Экономическое воздействие гессенской мухи (Diptera: Cecidomyiidae) на яровую пшеницу в Орегоне и дополнительные потери урожая из-за гнили кроны Fusarium и пораженной нематоды. J Econ Entomol 97 , 397–408 (2004).

    Артикул Google ученый

  • 8.

    Харрис, М. О., Санданаяка, М. и Гриффин, А. Предпочтения яиц гессенской мухи и их последствия для выживания и репродуктивного потенциала потомства. Ecol. Энтомол. 26

    , 473–486. https://doi.org/10.1046/j.1365-2311.2001.00344.x (2001).

    Артикул Google ученый

  • 9.

    Ганехиараччи, Г. А. С. М., Андерсон, К. М., Хармон, Дж. И Харрис, М. О. Почему откладывают яйца именно там? Фитнес-последствия выбора галлицей самого молодого листа растения. Environ Entomol 42 , 123–130 (2013).

    CAS Статья Google ученый

  • 10.

    Канно, Х. и Харрис, М. О. Физические особенности листьев травы влияют на размещение яиц внутри растения гессенской мухой. Энтомол. Exp. Прил. 96 , 69–80. https://doi.org/10.1046/j.1570-7458.2000.00680.x (2000).

    Артикул Google ученый

  • 11.

    Харрис, М. О. и Роуз, С. Химические, цветовые и тактильные признаки, влияющие на поведение гессенской мухи при откладывании яиц (Diptera, Cecidomyiidae). Environ. Энтомол. 19 , 303–308. https://doi.org/10.1093/ee/19.2.303 (1990).

    Артикул Google ученый

  • 12.

    Канно, Х. и Харрис, М. О. Физические и химические свойства листьев влияют на выбор генотипов растений гессеновой мухой. J. Chem. Ecol. 26 , 2335–2354 (2000).

    CAS Статья Google ученый

  • 13.

    Сервантес, Д. Э., Эйгенброде, С. Д., Динг, Х. Дж. И Боске-Перес, Н. А. Реакции гессенской мухи Mayetiola destructor на откладывание яиц на пшеницу с разным содержанием парафина на поверхности. J. Chem. Ecol. 28 , 193–210 (2002).

    CAS Статья Google ученый

  • 14.

    Моррис Б. Д., Фостер С. П. и Харрис М. О. Идентификация 1-октакозаналя и 6-метокси-2-бензоксазолинона из пшеницы в качестве стимуляторов откладки яиц для гессенской мухи, Mayetiola destructor. J. Chem. Ecol. 26 , 859–873 (2000).

    CAS Статья Google ученый

  • 15.

    Харрис, М. О., Роуз, С. и Мальш, П. Роль зрения в поведении гессенской мухи при поиске растений-хозяев. Physiol. Энтомол. 18 , 31–42. https://doi.org/10.1111/j.1365-3032.1993.tb00446.x (1993).

    Артикул Google ученый

  • 16.

    Rohfritsch, O. Галлица, ассоциированная с грибком, Lasioptera arundinis (Schiner), на Phragmites australis (Cav) Trin. Бык. Soc. Бот. France Lett. Бот. 139 , 45–59. https://doi.org/10.1080/01811797.1992.10824942 (1992).

    Артикул Google ученый

  • 17.

    Шмид, Р. Б., Кнутсон, А., Джайлз, К. Л., Маккорнак, Б. П. Биология гессенской мухи (Diptera: Cecidomyiidae) и управление пшеницей. Дж.Интегр. Вредитель Манаг. 9 , 12. https://doi.org/10.1093/jipm/pmy008 (2018).

    Артикул Google ученый

  • 18.

    Гагне, Р. Дж. И Хэтчетт, Дж. Х. Уходы гессенской мухи (Diptera: Cecidomyiidae). Ann. Энтомол. Soc. Являюсь. 82 , 73–79. https://doi.org/10.1093/aesa/82.1.73 (1989).

    Артикул Google ученый

  • 19.

    Лиделл, М. К. и Шустер, М. Ф. Распространение гессенской мухи и борьба с ней в Техасе. Юго-западный энтомолог 15 , 133–145 (1990).

    Google ученый

  • 20.

    Морган, Г., Сансон, К. и Кнутсон, А. Гессенская муха в техасской пшенице. E-350 (Texas A&M, 2005).

  • 21.

    Фландерс, К. Л., Рейзиг, Д. Д., Бантин, Г. Д., Герберт, Дж. Д. А. и Джонсон, Д. В. Биология и управление гессенской мухой на юго-востоке.ANR1069 (Совместная система расширения штата Алабама, 2013 г.).

  • 22.

    Уэллсо, С.Г. Вылет и фенология гессенской мухи (Diptera: Cecidomyiidae) в Индиане. Environ. Энтомол. 20 , 795–801. https://doi.org/10.1093/ee/20.3.795 (1991).

    Артикул Google ученый

  • 23.

    Бойд, М. Л. и Бейли, В. К. Гессенское управление мухой на пшенице. G7180 (расширение штата Миссури, Университет Миссури-Колумбия, 2000 г.).

  • 24.

    Ando, ​​K. et al. Общегеномные ассоциации множественной устойчивости к вредителям в панели элитной яровой пшеницы Северо-Запада США. PLoS One 13 , e01

    / 01-e01

    / 01. https://doi.org/10.1371/journal.pone.01

    (2018).

  • 25.

    Андерсон, К. М. и Харрис, М. О. Восприимчивость гессенской мухи Северной Дакоты (Diptera: Cecidomyiidae) к гену 31 H, опосредующему устойчивость пшеницы. J. Econ. Энтомол. 112 , 2398–2406 (2019).

    Артикул Google ученый

  • 26.

    Sardesai, N., Nemacheck, J. A., Subramanyam, S. & Williams, C.E. Идентификация и картирование h42, нового гена пшеницы, придающего устойчивость гессенской мухе. Теор. Прил. Genet. 111 , 1167–1173 (2005).

    CAS Статья Google ученый

  • 27.

    Чжу, Л., Лю X. и Чен М.-С. Дифференциальное накопление фитогормонов в проростках пшеницы, пораженных авирулентными и вирулентными личинками гессенской мухи (Diptera: Cecidomyiidae). J. Econ. Энтомол. 103 , 178–185 (2010).

    CAS Статья Google ученый

  • 28.

    Mithöfer, A. & Boland, W. Распознавание молекулярных паттернов, связанных с травоядными животными. Plant Physiol. 146 , 825. https: // doi.org / 10.1104 / pp.107.113118 (2008).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 29.

    Стюарт, Дж. Дж., Чен, М.-С., Шукл, Р. и Харрис, М. О. Галлицы (гессенские мухи) как патогены растений. Annu. Rev. Phytopathol. 50 , 339–357 (2012).

    CAS Статья Google ученый

  • 30.

    Liu, X. et al. Экспрессия генов различных генотипов пшеницы во время нападения вирулентных и авирулентных личинок гессенской мухи (Mayetiola destructor). J. Chem. Ecol. 33 , 2171–2194 (2007).

    CAS Статья Google ученый

  • 31.

    Subramanyam, S. et al. Экспрессия двух генов защитной реакции пшеницы, Hfr-1 и Wci-1, при биотических и абиотических стрессах. Plant Sci. 170 , 90–103.https://doi.org/10.1016/j.plantsci.2005.08.006 (2006).

    CAS Статья Google ученый

  • 32.

    Wu, J. et al. Дифференциальные ответы генов, подобных ингибитору пшеницы, на гессенскую муху, деструктор Mayetiola, атаки во время совместимых и несовместимых взаимодействий. J. Chem. Ecol. 34 , 1005–1012 (2008).

    CAS Статья Google ученый

  • 33.

    Giovanini, M. P. et al. Новый ген пшеницы, кодирующий предполагаемый хитин-связывающий лектин, связан с устойчивостью к гессенской мухе. Мол. Завод Патол. 8 , 69–82 (2007).

    CAS Статья Google ученый

  • 34.

    Liu, X. et al. Активные формы кислорода участвуют в защите растений от галлицы. Plant Physiol. 152 , 985. https: // doi.org / 10.1104 / pp.109.150656 (2010).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 35.

    Бари Р. и Джонс Дж. Д. Г. Роль гормонов растений в защитных реакциях растений. Завод Мол. Биол. 69 , 473–488. https://doi.org/10.1007/s11103-008-9435-0 (2009).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 36.

    Denancé, N., Санчес-Валле, А., Гоффнер, Д. и Молина, А. Устойчивость к болезням или рост: роль гормонов растений в балансировании иммунных ответов и стоимости фитнеса. Границы растениеводства 4 . https://doi.org/10.3389/fpls.2013.00155 (2013)

  • 37.

    Dinh, ST, Baldwin, IT & Galis, I. Ген HERBIVORE ELICITOR-REGULATED1 повышает уровень абсцизовой кислоты и защищает от травоядных в Nicotiana аттенуирует растение. Plant Physiol. 162 , 2106–2124 (2013).

    CAS Статья Google ученый

  • 38.

    Вар, А. Р., Полрадж, М. Г., Вар, М. Ю. и Игнасимуту, С. Роль салициловой кислоты в индукции системы защиты растений у нута ( Cicer arietinum L.). Сигнализация и поведение предприятия 6 , 1787–1792. https://doi.org/10.4161/psb.6.11.17685 (2011 г.).

  • 39.

    Nguyen, D., Rieu, I., Мариани, К. и ван Дам, Н. М. Как растения справляются с множественными стрессами: гормональные взаимодействия, лежащие в основе реакции на абиотический стресс и травоядность насекомых. Завод Мол. Биол. 91 , 727–740. https://doi.org/10.1007/s11103-016-0481-8 (2016).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 40.

    Lee, A. et al. Обратная корреляция между жасмоновой кислотой и салициловой кислотой во время ранней реакции на рану у риса. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 318 , 734–738. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2004.04.095 (2004).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 41.

    Кункель, Б. Н. и Брукс, Д. М. Перекрестный разговор между сигнальными путями в защите от патогенов. Curr. Opin. Plant Biol. 5 , 325–331. https://doi.org/10.1016/S1369-5266(02)00275-3 (2002).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 42.

    Фармер Э. Э., Альмерас Э. и Кришнамурти В. Жасмонаты и родственные оксилипины в ответах растений на патогенез и травоядность. Curr. Opin. Plant Biol. 6 , 372–378. https://doi.org/10.1016/S1369-5266(03)00045-1 (2003).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 43.

    Лоак, Г. и Грант, М. Салициловая кислота в защите растений — игроки и главные герои. Curr. Opin. Plant Biol. 10 , 466–472. https://doi.org/10.1016/j.pbi.2007.08.008 (2007).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 44.

    Фелтон, Г. В., Би, Дж. Л., Саммерс, К. Б., Мюллер, А. Дж. И Даффи, С. С. Потенциальная роль липоксигеназ в защите от травоядных насекомых. J. Chem. Ecol. 20 , 651–666. https://doi.org/10.1007/BF02059605 (1994).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 45.

    Audenaert, K., De Meyer, G. B. & Höfte, M. M. Абсцизовая кислота определяет базальную чувствительность томатов к Botrytis cinerea и подавляет сигнальные механизмы, зависящие от салициловой кислоты. Plant Physiol. 128 , 491. https://doi.org/10.1104/pp.010605 (2002).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 46.

    Mohr, P. G. & Cahill, D. M. Подавление с помощью ABA накопления салициловой кислоты и лигнина и экспрессии нескольких генов у Arabidopsis, инфицированного Pseudomonas syringae pv.помидор. Функциональная и интегративная геномика 7 , 181–191, https://doi.org/10.1007/s10142-006-0041-4 (2007).

  • 47.

    Харрис, М. О., Дандо, Дж. Л., Гриффин, В. и Мэди, К. Восприимчивость злаковых и незерновых трав к нападению гессенской мухи (Mayetiola destructor (Say)). Н. Рвение. J. Crop Hortic. Scie.ce 24 , 229–238. https://doi.org/10.1080/01140671.1996.9513957 (1996).

    Артикул Google ученый

  • 48.

    Гительсон, А.А., Мерзляк, М.Н. Сигнатурный анализ спектров отражения листьев: разработка алгоритма дистанционного зондирования хлорофилла. J. Plant Physiol. 148 , 494–500. https://doi.org/10.1016/S0176-1617(96)80284-7 (1996).

    CAS Статья Google ученый

  • 49.

    Фостер, С. П. и Харрис, М. О. Внекорневые химические вещества пшеницы и родственных трав, влияющие на откладку яиц гессенской мухой, Mayetiola destructor (Say) (Diptera: Cecidomyiidae). J Chem Ecol 18 , 1965–1980 (1992).

    CAS Статья Google ученый

  • 50.

    Ганье, Р. Дж., Хатчетт, Дж. Х., Лхалуи, С. и Эль-Бухссини, М. Гессенская муха и стеблевая галлица ячменя, два разных вида майетиолы (Diptera: Cecidomyiidae) в Марокко. Ann. Энтомол. Soc. Являюсь. 84 , 436–443. https://doi.org/10.1093/aesa/84.4.436 (1991).

    Артикул Google ученый

  • 51.

    Шериф А., Киношита Н., Тейлор Д. и Медиуни Бен Джемаа Дж. Молекулярная характеристика и филогенетические сравнения трех видов Mayetiola (Diptera: Cecidomyiidae), поражающих злаки в Тунисе. Прикладная энтомология и зоология 52 , 543–551, https://doi.org/10.1007/s13355-017-0507-y (2017).

  • 52.

    Гулд, Ф. Имитационные модели для прогнозирования устойчивости устойчивой к насекомым зародышевой плазмы: озимой пшеницы, устойчивой к гессеновой мухе (Diptera: Cecidomyiidae). Environ. Энтомол. 15 , 11–23. https://doi.org/10.1093/ee/15.1.11 (1986).

    Артикул Google ученый

  • 53.

    Чен, М.-С., Лю, X., Ван, Х. и Эль-Бухссини, М. Взаимодействие мухи Гессен (Diptera: Cecidomyiidae) с проростками ячменя, риса и пшеницы. J Econ Entomol 102 , 1663–1672 (2009).

    Артикул Google ученый

  • 54.

    Рэтклифф, Р. Х., Сафрански, Г. Г., Паттерсон, Ф. Л., Ом, Х. У. и Тейлор, П. Л. Биотипический статус популяций гессенской мухи (Diptera, Cecidomyiidae) из восточной части США и их реакция на 14 генов устойчивости гессенской мухи. J. Econ. Энтомол. 87 , 1113–1121. https://doi.org/10.1093/jee/87.4.1113 (1994).

    Артикул Google ученый

  • 55.

    Тукер, Дж. Ф. и Франк, С. Д. Смеси различных генотипов культурных сортов для борьбы с насекомыми-вредителями и повышения урожайности сельскохозяйственных культур. J. Appl. Ecol. 49 , 974–985. https://doi.org/10.1111/j.1365-2664.2012.02173.x (2012).

    Артикул Google ученый

  • 56.

    Эрб, М., Мелдау, С. и Хоу, Г. А. Роль фитогормонов в специфических для насекомых реакциях растений. Trends Plant Sci. 17 , 1–20 (2012).

    Артикул Google ученый

  • 57.

    Уильямс, К.E., Collier, C.C., Nemacheck, J.A., Liang, C.Z. и Cambron, S.E. Лектиноподобный ген пшеницы системно реагирует на попытки кормления авирулентными личинками гессенской мухи первого возраста. J. Chem. Ecol. 28 , 1411–1428. https://doi.org/10.1023/a:1016200619766 (2002).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 58.

    Herrera-Vasquez, A., Salinas, P. & Holuigue, L. Салициловая кислота и активные формы кислорода взаимодействуют в транскрипционном контроле экспрессии защитных генов (том 6, 171, 2015). Frontiers in Plant Science 8 , https://doi.org/10.3389/fpls.2017.00964 (2017).

  • 59.

    Хэтчетт, Дж. Х., Крейтнер, Г. Л. и Эльзинга, Р. Дж. Ротовые органы личинок и механизм питания гессенской мухи (Diptera: Cecidomyiidae). Ann. Энтомол. Soc. Являюсь. 83 , 1137–1147. https://doi.org/10.1093/aesa/83.6.1137 (1990).

    Артикул Google ученый

  • 60.

    Шотцко, Д.Дж. И Боске-Перес, Н. А. Взаимосвязь между плотностью заражения гессенской мухой и ранним ростом всходов устойчивой и восприимчивой пшеницы. J. Agric. Городской энтомол. 19 , 95–107 (2002).

    Google ученый

  • 61.

    Ratcliffe, R.H. et al. Биотипический состав популяций гессенской мухи (Diptera: Cecidomyiidae) из юго-востока, среднего и северо-запада США и вирулентность к генам устойчивости у пшеницы. J Экон. Энтомол. 93 , 1319–1328 (2000).

    CAS Статья Google ученый

  • 62.

    Сонг, С., Гонг, В., Чжу, Б. и Хуанг, X. Выбор длины волны и спектральная дискриминация для риса-сырца с лабораторными измерениями гиперспектрального отражения листьев. ISPRS J. Photogram. Дистанционный датчик 66 , 672–682. https://doi.org/10.1016/j.isprsjprs.2011.05.002 (2011).

    ADS Статья Google ученый

  • 63.

    Dechant, B., Cuntz, M., Vohland, M., Schulz, E. & Doktor, D. Оценка признаков фотосинтеза по спектрам отражения листьев: корреляция с содержанием азота как доминирующим механизмом. Remote Sens. Environ. 196 , 279–292. https://doi.org/10.1016/j.rse.2017.05.019 (2017).

    ADS Статья Google ученый

  • 64.

    Оллингер, С. В. Источники изменчивости отражательной способности растительного покрова и конвергентных свойств растений. New Phytol. 189 , 375–394. https://doi.org/10.1111/j.1469-8137.2010.03536.x (2011).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 65.

    Алмейда Трапп, М., Де Соуза, Г. Д., Родригес-Филью, Э., Боланд, В. и Митхёфер, А. Валидированный метод количественного определения фитогормонов в растениях. Frontiers in Plant Science 5 , https://doi.org/10.3389/fpls.2014.00417 (2014).

  • 66.

    Дэвис Т. С., Боске-Перес Н. А., Попова И. и Эйгенброде С. Д. Доказательства аддитивного воздействия вирусной инфекции и доступности воды на индукцию фитогормонов в основных культурах. Границы экологии и эволюции 3 , https://doi.org/10.3389/fevo.2015.00114 (2015).

  • Теория и нейробиология следового кондиционирования

    Abstract

    Ранний результат поведенческого анализа обучения заключался в том, что условная реакция ослабевает, поскольку условный стимул (CS) и безусловный стимул (US) разделены во времени.Этот «следовой» обусловливающий эффект был в центре внимания многих лет исследований в области ассоциативного обучения. Теоретические объяснения следовой обусловленности сосредоточены на механизмах, которые позволяют ассоциативному обучению происходить через длительные интервалы между CS и US. В этих отчетах подчеркивается ухудшение эффектов непредвиденных обстоятельств, временные механизмы и тормозящее обучение. Совсем недавно исследование нейробиологии следового кондиционирования показало, что даже короткий интервал между CS и US изменяет схему, задействованную для обучения.Здесь мы рассмотрим некоторые теоретические и нейробиологические механизмы, лежащие в основе следового кондиционирования, с акцентом на недавние исследования следового кондиционирования страха. Результаты многих исследований имеют значение не только для того, как мы думаем о времени и обусловленности, но также и для того, как мы концептуализируем обусловливание страха в целом, предполагая, что схемы, выходящие за рамки обычных подозреваемых, должны быть включены в текущие представления о страхе, обучении и тревоге.

    Ключевые слова: страх, память, консолидация, теория обучения, нейробиология, миндалевидное тело, гиппокамп

    Введение

    Ключевой особенностью ассоциативного обучения является его чувствительность к временному расположению стимулов.В Павловских процедурах кондиционирования исследования были сосредоточены на временных отношениях между условным стимулом (CS) и безусловным стимулом (US). Павлов (1927) отметил, что по мере того, как интервал трассировки, интервал между смещением CS и началом УЗ увеличивался, ответ во время CS уменьшался. Этот образец результатов является выводом из учебника, который был воспроизведен во многих различных препаратах Павлова (например, Ellison, 1964; Kamin, 1961). Изучение следового кондиционирования оказало большое влияние на теории обучения и выбора времени и выявило новые нейробиологические механизмы обучения и памяти.В этом обзоре мы сосредотачиваемся в первую очередь на условном рефлексе страха, где тонкое изменение интервала между CS и US приводит к привлечению различных нейробиологических схем.

    Следы кондиционирования были изучены с использованием нескольких поведенческих подходов, которые выявили общие и уникальные характеристики. На поведенческом уровне процедуры кондиционирования трассировки обычно замедляют скорость приобретения поведенческой реакции и приводят к меньшему поведению во время последующих тестов по сравнению с процедурами кондиционирования с задержкой.Однако, как и в случае с процедурами задержки, кондиционирование следа часто приводит к появлению паттернов реакции, согласующихся с точным временем отношения CS-US (например, Balsam, 1984), и это время зависит от стимула и непредвиденных обстоятельств (например, Kehoe et al. , 2009; Woodruff-Pak & Disterhoft, 2008). Появляется все больше литературы, посвященной нейробиологическим исследованиям следового кондиционирования страха, в которых предполагается, что нейронные, молекулярные и биохимические механизмы, поддерживающие долгосрочное обучение и тревогу, могут различаться по следам и задержке обусловливания (Raybuck & Lattal, 2011).

    Теоретические механизмы обусловливания страха следами

    В условном рефлексе страха следа CS и US временно не связаны друг с другом. Таким образом, смещение CS и начало US разделены интервалом без стимулов. Во время последующего тестирования реакция слабее, чем у испытуемых с задержкой, когда CS и US завершаются совместно, таким образом, перекрываясь в презентации. Это сильное различие в поведении, которое возникает после относительно небольшого или большого количества испытаний (Ellison, 1964; Kamin, 1961; Pavlov, 1927).Разница между условием трассировки и задержки привела к различным теоретическим представлениям, в которых основное внимание уделялось трем потенциальным механизмам. Эти механизмы включают различия в ассоциативной силе (которая была теоретическим фокусом большинства нейробиологических исследований следового условного рефлекса), тормозящего обучения или временного паттерна реакции.

    Ослабленная ассоциативная сила

    Одна очевидная интерпретация поведенческих различий между условием трассировки и задержки заключается в том, что увеличение интервала трассировки ослабляет связь между CS и US, что приводит к ухудшению ассоциативного обучения по сравнению с тем, когда нет интервала трассировки (Павлов, 1927).Таким образом, согласно этой интерпретации, разница в условном замирании между отсроченным и следовым условием страха демонстрирует дефицит в обучении; две группы различаются по ассоциативной силе CS. Это может происходить из-за того, что при настройке задержки CS лучше предсказывает US по сравнению с подготовкой трассировки, где CS не сразу предсказывает US. Действительно, термин «след» возник в результате такого мышления, поскольку идея заключалась в том, что остаточная активация центра CS в головном мозге была тем, что было связано с доставкой в ​​УЗИ (Павлов, 1927).В современных подходах этот «след» больше всего ассоциируется с идеей следа памяти, который затухает как функция времени, что приводит к более слабому представлению CS в паре с US. Основное свидетельство этой истории — простые различия в поведении во время CS. Когда между CS и US возникает другой стимул, ассоциативная связь CS и US может усиливаться (например, Bolles et al., 1978; Rescorla, 1982). Этот эффект моста сам по себе может происходить через различные механизмы, которые включают не только усиленное обучение CS-US, но и обусловленное подкрепление и установку обстоятельств (Rescorla, 1982; Thomas et al., 1989; Уильямс, 1991). Задача, конечно же, для объяснения ослабленной ассоциативной силы состоит в том, чтобы продемонстрировать, что ослабленная условная реакция в присутствии CS отражает ослабленное ассоциативное обучение непредвиденным обстоятельствам CS-US (например, Lockhart, 1966; Smith et al. , 2007). ). Описанные ниже эксперименты предполагают, что слабые поведенческие реакции после следового кондиционирования не обязательно указывают на слабое ассоциативное обучение.

    CS как сигнал безопасности

    Второй отчет о различиях в поведении, вызванных условием следования и задержки, фокусируется не на влиянии на возбуждающее обучение, которое происходит во время кондиционирования, а вместо этого на возможности того, что тормозящее обучение вызывает снижение реакции на CS.Согласно этой версии, когда интервал трассировки увеличивается, CS приходит, чтобы сигнализировать о явном отсутствии США; т.е. животное узнает, что США не произойдет, когда присутствует CS (например, Kalat & Rozin, 1973; Moscovitch & LoLordo, 1968). Действительно, по мере увеличения интервала следа процедура кондиционирования следа фактически становится явно непарной процедурой, в которой CS и США не имеют смежных отношений (Smith et al. , 2007). В этих случаях наблюдается более продолжительное поведение в отсутствие CS, потому что только контекст лучше предсказывает США (Marlin, 1981).В соответствии с этой идеей, Huerta и его коллеги (2000) обнаружили, что 30-секундный интервал следа во время кондиционирования приводит к высокому уровню замораживания в отсутствие CS. За этим последовала депрессия замораживания с началом CS, а затем возобновление замораживания после прекращения CS. Это предполагает, что CS может действовать как сигнал безопасности при условном рефлексе страха, сигнализируя о явном отсутствии шока. Однако тормозящий характер этого обучения, временной ход, в течение которого это обучение развивается, и процедурные вариации, необходимые для его генерации, еще предстоит определить.

    Время

    Третье теоретическое объяснение состоит в том, что возбуждающее обучение сохраняется даже при увеличенных интервалах трассировки, но ответы рассчитываются по времени презентации в США. Хотя измеренный ответ в присутствии CS ослаблен, CS все еще сохраняет способность сигнализировать животному, когда произойдет УЗИ. Таким образом, слабая реакция в присутствии CS после кондиционирования следа не отражает то, что животное изучает, скорее, реакцию (или какой-либо другой показатель обучения) необходимо оценивать во время ожидания США.

    Изучение реакции с тонкими временными блоками иногда показывает, что реакция начинается с низкого уровня во время CS, но постепенно повышается до пика примерно во время предыдущих презентаций в США (например, Drew et al., 2005; Huerta et al. , 2000). Чем больше кондиционирования, тем резче этот пик, что говорит о том, что CS приобретает специфическое во времени возбуждающее обучение. Таким образом, во время КС ответ низкий, не обязательно из-за его слабой возбуждающей или сильной тормозной ассоциации с УЗИ.Вместо этого существует сильная возбуждающая ассоциация между CS и временем презентации в США, которая обнаруживается в ответах, пик которых приходится на время ожидаемой презентации в США (Balsam, 1984).

    Лучшее свидетельство времени условной реакции при кондиционировании следа получено из исследований кондиционирования моргания глаз, которые показали, что по мере развития следового кондиционирования пиковый ответ смещается в сторону времени возникновения УЗ. Это временное обучение зависит от стимула и проявляет избирательность в угасании (Joscelyne & Kehoe, 2007; Kehoe & Joscelyne, 2005).При формировании условий страха, которое включает в себя гораздо более длительные интервалы, есть некоторые свидетельства того, что быстро усвоенные ассоциации CS-US приводят к условной реакции, рассчитанной по времени, совпадающей со временем, в которое ожидается США (например, Burman & Gewirtz, 2004; Drew ). и др. , 2005). Чтобы учесть разницу в силе реакции между отслеживанием и отсрочкой обусловливания страха, время должно быть быстро изменено, потому что различия в отслеживании и отсрочке обусловливания страха часто возникают после одного испытания.Свидетельства о времени, измеряемом как пиковая реакция во время ожидаемого удара ногой во время теста после кондиционирования, неоднозначны (см. Bevins & Ayres, 1995; Davis, et al. 1989; Lattal & Abel, 2001). Основываясь на этом исследовании поведения во время КС, выясняется, что временные паттерны реакции действительно возникают, но для их развития может потребоваться обширная тренировка (см. Также Delamater & Holland, 2008).

    Тем не менее, важно отметить, что отсутствие пиковой реакции около ожидаемого времени США не означает, что животные не учатся временным непредвиденным обстоятельствам на раннем этапе кондиционирования.Теории времени не обязательно предполагают, что паттерн поведения, согласующийся с рассчитанными по времени ответами, сразу же проявится в поведении (см. Balsam, et al. 2002). В самом деле, возможно, что отсутствие времени в поведении отражает дефицит успеваемости, а не дефицит обучения; то есть животные изучают временные отношения быстро и точно, но требуется некоторое время, чтобы это обучение выражалось в поведении. Серия экспериментов Миллера и его коллег продемонстрировала, что животные кодируют временные отношения даже в ситуациях, когда реакция в присутствии CS не показывает паттернов поведения, связанных с временной реакцией (Cole et al., 1995; Molet et al. , 2012). Смысл этой гипотезы временного кодирования состоит в том, что животные формируют быстрые временные ассоциации, которые могут быть обнаружены в поведении другими способами, кроме прямой реакции на обусловленный раздражитель. Таким образом, при кондиционировании трассировки, если CS сигнализирует время, в которое происходит УЗ, то последующие пары этого CS со вторым стимулом должны привести к наибольшей ассоциации, когда эта вторая CS представлена ​​в ожидаемое время доставки УЗ.

    Ясное свидетельство этого исходит из исследований кондиционирования второго порядка. На первом этапе эксперимента по кондиционированию второго порядка CS X сочетается с US. На второй фазе новый CS A соединяется с CS X. По мере увеличения пар A-X условная реакция возникает в присутствии CS A и сохраняется, когда стимул впоследствии проверяется сам по себе. Cole et al. (1995) обнаружили, что кондиционирование второго порядка для отслеживания сигналов было сильнее, когда CS второго порядка предъявляли непосредственно перед временем ожидаемого шока, чем когда оно было предъявлено непосредственно перед CS первого порядка.Это означает, что обратное временное расположение между A и X дает больше обусловленности, чем прямое отношение. Это удивительное открытие было распространено на другие процедуры временного кондиционирования (например, Urushihara & Miller, 2010) и убедительно свидетельствует о том, что животные кодируют временное расположение стимулов во время следового кондиционирования. Эти результаты согласуются с идеей, что животные изучают как связь между CS и US, так и временные отношения между ними.

    Задача теоретических расчетов, основанных на времени, состоит в том, чтобы продемонстрировать, что различия в обучении за одно испытание между группами трассировки и задержки связаны с различиями во времени в США.Это нерешенная проблема, поскольку большинство исследований следовых тренировок, которые показывают время, оценивают эффективность после ряда тренировок, предполагая, что, даже если это не очевидно на ранней стадии, время все же проявляется во время тренировки (например, Burman & Gewirtz, 2004). Другие исследования показывают, что есть некоторая степень временного обучения после единственного испытания (Дэвис и др., 1989), но не обязательно ясно, как увеличение поведенческой реакции соответствует кодированию точной временной информации.Проблема использования выражения условного ответа в качестве ключевой зависимой переменной для различения различных учетных записей заключается в том, что мы не знаем связи между обучением временного интервала и выражением этого обучения в застывшем поведении (Balsam et al., 2002; Бальзам, 1984; Локхарт, 1966). Возможно, что обучение выражается другими способами, особенно на ранних этапах формирования обусловленности, и что нулевые эффекты на производительность не обязательно соответствуют нулевым эффектам на временное обучение.Также возможно, что животные сразу же начинают отсчет времени, даже если в поведении не проявляются упреждающие реакции (Balsam et al., 2002; Drew et al. , 2005). Действительно, экспериментальные подходы, которые оценивают обучение независимо от реакции, вызванной CS, выявили ключевую роль времени в ассоциативном обучении (см. Molet & Miller, 2013).

    Эти различные теоретические объяснения рисуют сложную картину различий между условным рефлексом и задержкой страха.Во многих экспериментах различия между группами, обусловленными отслеживанием и задержкой страха, проявляются быстро, часто после одного испытания. Любой из описанных выше теоретических подходов (ослабленное возбуждение, усиленное торможение и временное кодирование) может объяснить разницу в задержке трассы. Появляющаяся литература по нейробиологии следового обусловливания страха демонстрирует, что эти быстро развивающиеся различия в поведении соответствуют задействованию различных нейробиологических схем даже после единственного испытания условного рефлекса.Эта литература предполагает, что вставка интервала трассировки приводит к немедленным различиям на уровне системы, которые могут пролить свет на теоретические процессы.

    Нейробиология следовой обусловленности страха

    Так же, как существует множество теоретических объяснений обучения, лежащих в основе следовой обусловленности страха, существует множество нейробиологических цепей, которые поддерживают это. Многое из того, что известно о схемах условного рефлекса страха, получено в результате исследования условного рефлекса отсроченного страха (Fanselow & Gale, 2003).В то время как условное рефлексирование страха играет важную роль в теоретических подходах к обучению, о его нейробиологии известно очень мало, хотя многое известно о нейробиологическом кондиционировании следа в других препаратах, таких как кондиционирование моргания глаз (Woodruff-Pak & Disterhoft, 2008).

    Возможно, наиболее последовательным открытием нейробиологии обучения и памяти является то, что миндалевидное тело является ключевой структурой, участвующей в обучении во время кондиционирования страха задержки (Fanselow & LeDoux, 1999; Phillips & LeDoux, 1992).Недавние исследования функции миндалины показали, что ее субструктуры могут поддерживать различные аспекты приобретения, консолидации и выражения условного страха (Holmes & Singewald, 2013; Kim & Jung, 2006; Pape & Pare, 2010). Когда кондиционирование страха задержки устанавливается экспериментально, животное учится не только ассоциациям между CS и США, но также ассоциациям между фоновым контекстом и США (Marlin, 1981). Это контекстное обучение задействует гиппокамп для кодирования сложных мультимодальных функций (Rudy et al., 2004). Другие регионы играют важную роль в передаче входных стимулов и выходных сигналов, но миндалевидное тело было ключевым посредником между этими различными структурами.

    Появляющаяся литература показывает, что вставка интервала трассировки между презентациями CS и US изменяет схему, которая опосредует обучение со страхом. Хотя наше понимание нейробиологии следового кондиционирования страха все еще находится в зачаточном состоянии, различия между следовым условием и условным рефлексом задержки и разнообразие областей мозга, поддерживающих следовое кондиционирование, делают его мощным методом для изучения нейробиологии, молекулярной биологии и биохимии познания и обучение.Действительно, следовое кондиционирование часто используется в качестве теста на нарушение обучения гиппокампа в моделях генетического нокдауна мышей (Brzózka & Rossner, 2013; Mao et al. , 2009), синдрома ломкой Х-хромосомы (Hayashi et al., ). 2007; Zhao et al. , 2005) и болезнь Альцгеймера (Kaczorowski et al., 2011; Ohno et al. , 2006), хотя следует отметить, что зависимость гиппокампа явно зависит от длины интервал следа (Chowdhury et al., 2005; Misane et al. , 2005). Большая часть нейробиологической литературы, посвященной условным рефлексам страха, направлена ​​на понимание механизмов формирования ассоциации с деградировавшими непредвиденными обстоятельствами CS-US. Как следствие, идея о том, что следовое обусловливание страха приводит к слабой ассоциации CS-US, является доминирующей теоретической точкой зрения в современных нейробиологических исследованиях. Тем не менее, тщательное изучение структур, поддерживающих следовое обусловливание страха, показывает, как разные системы могут поддерживать некоторые из различных теоретических процессов, описанных выше.В нашем нейробиологическом обзоре основное внимание уделяется гиппокампу, медиальной префронтальной коре, энторинальной и периринальной коре головного мозга и миндалевидному телу.

    Гиппокамп

    Многие доказательства демонстрируют участие гиппокампа в условном рефлексе страха, но конкретная роль гиппокампа остается неясной. Исследования показали, что поражения гиппокампа нарушают обучение следам страха (Bangasser et al., 2006; Burman et al. , 2006; McEchron et al. , 1998).Следует отметить вычислительную модель, учитывающую участие гиппокампа в некоторых формах обусловливания (Moustafa et al. , 2013), хотя эта модель в первую очередь учитывает появление отслеживаемых ответов в гораздо большем количестве испытаний, чем те, которые используются для условного рефлекса страха. Роли различных субрегионов гиппокампа в этой задаче менее ясны из сообщений о конфликтующих ролях дорсального и вентрального полюсов гиппокампа (Cox et al., 2013; Czerniawski et al., 2009; Czerniawski et al., 2012; Esclassan et al. , 2009b; Триведи и Кувер, 2006; Юн и Отто, 2007).

    Электролитические и NMDA-индуцированные поражения дорсального гиппокампа (DH) нарушают приобретение условного рефлекса страха (Burman et al., 2006; Chowdhury et al. , 2005; Desmedt et al. , 2003; Fendt ). и др. , 2005; McEchron и др. , 2000; Куинн и др. , 2002; Куинн и др. , 2008; Триведи и Кувер, 2006).Кроме того, инактивация DH мусцимолом нарушает как приобретение, так и экспрессию следов кондиционирования (Esclassan et al., 2009b; Guimarãis et al. , 2011; Raybuck & Lattal, 2011). Аналогичным образом, антагонизм рецептора NMDA (Misane et al., 2005; Quinn et al. , 2005; Seo et al. , 2008; Wanisch et al. , 2005), нарушение сигнальных каскадов клеток во время тренировки. или тестирование (Huang et al., 2010; Peters et al., 2009), ингибирование синтеза белка после кондиционирования (Runyan & Dash, 2005; Wanisch et al. , 2005) и ингибирование микро РНК mir-123 (Wang et al. , 2013) — все они нарушают следы страх кондиционирования. Напр., Фосфорилирование CREB в DH усиливается после экспрессии следового кондиционирования страха, а подавление активности CREB с помощью инфузии РНКи вызывает значительный дефицит следового кондиционирования (Peters et al. , 2009). Важно отметить, что ряд этих отчетов демонстрирует, что нарушение процессов DH влияет на кондиционирование следов, не влияя на кондиционирование задержки (Beeman et al., 2013; Burman et al. , 2006; Chowdhury et al. , 2005; Esclassan et al. , 2009b; Guimarãis et al. , 2011; McEchron et al. , 2000; Misane et al. , 2005; Quinn et al. , 2002; Raybuck & Lattal, 2011). Например, мы показали, что инактивация DH мусцимолом нарушает усвоение следового кондиционирования, но не влияет на задержку кондиционирования (Raybuck & Lattal, 2011). В совокупности эти данные предполагают, что DH избирательно участвует в формировании следов, а не обычно участвует в обучении или выражении страха.

    Ряд исследований показывают, что вентральный гиппокамп (VH) также играет решающую роль в обучении отслеживанию страха. Например, инактивация VH вызывает дефицит условного рефлекса страха (Cox et al., 2013; Czerniawski et al. , 2009; Gilmartin et al. , 2012). Точно так же поражения VH вызывают дефицит микрокондиционирования (Yoon & Otto, 2007). Хотя ряд исследований DH в изучении следов страха демонстрирует избирательное влияние на следовое кондиционирование (т.е., не влияет на кондиционирование задержки; см. Burman et al., 2006; Chowdhury et al. , 2005; Esclassan et al. , 2009b; Guimarãis et al. , 2011; McEchron et al. , 2000; Misane et al. , 2005; Quinn et al. , 2002; Raybuck & Lattal, 2011), несколько исследований изучали, являются ли эффекты манипуляций VH уникальными для отслеживания обусловливания. Однако некоторые сообщения предполагают, что манипуляции с VH имеют большее влияние на следовое кондиционирование по сравнению с манипуляциями с DH (Cox et al., 2013; Czerniawski et al. , 2009 г .; Юн и Отто, 2007). Юн и его коллеги (2007) сообщили, что вызванные NMDA до или после тренировки эксайтотоксические повреждения VH вызывают дефицит следовой кондиционирования, тогда как в DH только послетренировочные повреждения вызывают дефицит. Аналогичным образом Czerniawski et al. (2009) сообщили, что инактивация VH мусцимолом во время тренировки или тестирования вызывала дефицит микрокондиционирования, в то время как инактивация DH не имела эффекта (Czerniawski et al., 2009 г.). Кроме того, Cox et al. (2013) показали, что инактивация VH оказывает сильное влияние на выражение страха по нескольким параметрам, но инактивация DH также снижает вероятность замораживания следов. Эти интересные эффекты, хотя и в отличие от других результатов аналогичных манипуляций (Esclassan et al. , 2009b), могут указывать на то, что при определенных условиях VH берет на себя управление обучением следового кондиционирования.

    Не менее важны исследования, в которых изучалось влияние DH и VH как на отслеживание, так и на задержку кондиционирования.Поражение или инактивация DH выборочно влияет на следовое кондиционирование, тогда как повреждение или инактивация VH влияет как на следовое, так и на отсроченное формирование страха (Esclassan et al., 2009b; Fanselow & Dong, 2010; Sierra-Mercado et al. , 2011; Триведи и Кувер, 2006), предполагая, что хотя DH может играть избирательную роль в отслеживании изучения страха, роль VH может распространяться на обучение страху в целом или выражение тревоги. Однако функции DH и VH при страхе остаются сложными, поскольку недавнее исследование показало, что инактивация вентрального гиппокампа влияет на экспрессию следа, но не задерживает формирование условий страха (Cox et al., 2013).

    Манипуляции с гиппокампом оказывают зависимое от оси влияние на тревожность, с большим эффектом при VH, чем при DH (Bannerman et al., 2003; Bannerman et al. , 2004; Tvedi & Coover, 2004). Это соотношение может указывать на то, что поддержка гиппокампа следовой обусловленности зависит от состояния тревоги. Действительно, долговременная потенциация (ДП), клеточная модель обучения, по-разному регулируется вдоль септо-временной оси гиппокампа, и воздействие стресса может снизить ДП при ДГ и увеличить его в ВГ (Maggio & Segal, 2007). ).Таким образом, более обширное обучение (влекущее за собой более отталкивающее воздействие УЗИ) или более стрессовые манипуляции (такие как множественные поведенческие анализы у отдельных субъектов или процедуры стрессового обращения) могут сместить поддержку приобретения или выражения следовой обусловленности страха с DH на VH. Хотя еще не было никаких отчетов, в явном виде изучающих влияние стресса или интенсивности тренировок на участие DH и VH в формировании условного рефлекса страха, такие эффекты могли бы объяснить многие противоречивые выводы о роли этих субрегионов в обучении, а также иметь четкие последствия для участие различных областей гиппокампа в тревожных расстройствах человека.

    Гиппокамп подразделяется на несколько подобластей (CA1, CA3 и DG), которые могут по-разному способствовать отслеживанию обусловленности страха. Некоторые исследования предоставили доказательства различной роли этих субрегионов в условном рефлексе страха (Gilmartin & McEchron, 2005a; Huerta et al. , 2000; Rogers et al. , 2006; Weitemier & Ryabinin, 2004), причем независимые свидетельства, подтверждающие взаимодействие между DG и CA1 при получении и извлечении кондиционирования следов.Однако, принимая во внимание множество механизмов гиппокампа, которые могут поддерживать следовое кондиционирование, и ограниченные исследования, показывающие активность или эффекты нарушения этих регионов в следовом кондиционировании, может быть преждевременно предполагать четкую роль этих регионов. Последние достижения, такие как оптогенетика, могут позволить более целенаправленные манипуляции, которые могут адресовать различные роли CA1, CA3 и DG в кондиционировании следов.

    Медиальная префронтальная кора

    Есть много свидетельств того, что структуры медиальной префронтальной коры (мПФК) участвуют в формировании условного рефлекса страха.Однако mPFC состоит из нескольких субрегионов с разными функциями. Как прелимбическая кора, так и инфралимбическая кора участвуют в экспрессии и подавлении реакций страха (Peters et al., 2009; Santini et al. , 2008; Stafford et al. , 2013), а передняя поясная кора задействована. в процессах внимания (Han et al., 2003; Perry et al. , 2011; Sarter et al. , 2006; Vertes, 2006). Работа предполагает, что различный вклад предлимбической коры и передней поясной извилины способствует отслеживанию условного рефлекса страха.

    Исследования повреждений и инактивации демонстрируют, что прелимбическая (PrL) кора головного мозга критически способствует отслеживанию условного рефлекса страха. Действительно, антагонизм NMDA в mPFC вызывает дефицит в усвоении следов кондиционирования (Gilmartin & Helmstetter, 2010; Gilmartin et al. , 2013a), а нарушение никотиновой ацетилхолинергической передачи сигналов в PrL способствует приобретению TFC (Raybuck & Gould, 2010). . Кроме того, фосфорилирование киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK), является маркером нейрональной пластичности (Selcher et al., 1999), увеличивается PrL после приобретения следового кондиционирования (Runyan & Dash, 2004; Runyan et al. , 2004). Кроме того, исследования записи демонстрируют, что во время интервала следа клетки в PrL по-разному активируются при получении кондиционирования следа (Gilmartin & McEchron, 2005b), с увеличением числа импульсов по мере установления связи след-УЗ и оптогенетической инактивацией mPFC во время следа. интервал блокирует получение следов кондиционирования (Gilmartin et al., 2013b). Действительно, даже через месяц после кондиционирования повреждения или инактивация mPFC (сосредоточенные вокруг PrL) по-прежнему вызывают дефицит реакции на следовые условные сигналы (Beeman et al., 2013; Quinn et al. , 2008), предполагая, что PrL может быть местом долгосрочного хранения для обучения следам страха.

    Поскольку PrL прочно взаимосвязан как с гиппокампом, так и с миндалевидным телом (Hoover & Vertes, 2007; Vertes, 2004), возможно, что PrL играет критическую роль в условном рефлексе страха, поддерживая представление CS в рабочей памяти. в течение интервала трассировки.Действительно, у людей дорсолатеральная префронтальная кора, аналогичная область с точки зрения функции и связности (Vertes, 2004), активна во время задач, зависящих от рабочей памяти, таких как n-back, а также во время условного рефлекса страха человека (Barbey et al. ., 2013; Jansma et al. , 2000), хотя точная роль этой области в формировании условного рефлекса страха еще не ясна. Кроме того, заслуживают рассмотрения более сложные объяснения роли PrL, связанной с деградацией на случай непредвиденных обстоятельств.

    Передняя поясная извилина кора

    Передняя поясная кора (АКК) участвует в задачах, зависящих как от внимания, так и от рабочей памяти, как у людей, так и у грызунов (Dalley et al., 2004; Hartley & Speer, 2000; Peterson et al. , 1999). У людей ACC активируется во время испытаний по кондиционированию следов (Büchel et al., 1999; Knight et al. , 2004). У грызунов ключевое участие ACC в приобретении условного рефлекса страха было выявлено в исследованиях, показывающих, что факторы транскрипции экспрессируются в ACC после кондиционирования следа, а повреждение ACC до тренировки вызывает дефицит в усвоении следового обучения (Han ). и другие., 2003; Weitemier & Ryabinin, 2004). Кроме того, записывающие исследования показывают, что пирамидные нейроны в ACC участвуют в приобретении обучения следу страха (Steenland et al. , 2012), а условное рефлексирование страха вызывает немедленные изменения нервной возбудимости в этой области (Descalzi et al. , 2012). Действительно, облегчение внутриклеточной передачи сигналов за счет сверхэкспрессии Са2 + / кальмодулин-зависимой протеинкиназы IV усиливает следовое кондиционирование и долгосрочную потенциацию (молекулярная модель обучения) в ACC (Wu et al., 2008). Тем не менее, электролитические поражения ACC не смогли нарушить приобретение следового кондиционирования моргания глаз (McLaughlin et al. , 2002), что, как правило, включает в себя гораздо больше испытаний, чем кондиционирование страхом, несмотря на гораздо более короткий интервал отслеживания (Burman & Gewirtz, 2004; Moyer ). и др. , 1990). Таким образом, ACC может участвовать в ранней обработке внимания CS, играя критическую роль в формировании ассоциации CS-US во время кондиционирования с несколькими испытаниями по отслеживанию кондиционирования страха (Han et al., 2003), но не требуется для обучения условной реакции на определенное время при отслеживании моргания глаз (McLaughlin et al. , 2002). Хотя это предположение, такая избирательная роль ACC в кондиционировании следов может сделать обусловление страха следами полезным методом анализа схем внимания и синхронизации.

    Энторинальная и периринальная коры

    Исследования показывают, что как энторинальная, так и периринальная кора участвуют в кондиционировании следов. Поражение или инактивация этих областей мозга нарушает следы условного рефлекса страха (Esclassan et al., 2009a; Холодар-Смит и др. , 2008), а передача мускаринового ацетилхолинергического сигнала в этих областях также участвует в формировании следов (Esclassan et al., 2009a; Kholodar-Smith et al. , 2008), но относительная роль каждой области еще не установлена. Чисто. В периринальной коре поражения NMDA вызывают дефицит прослеживаемого обучения (Kholodar-Smith et al. , 2008), хотя поражения также нарушают контекстуальную обусловленность страха, предполагая генерализованный дефицит в обучении или выражении страха (для обзора см. Kent & Браун, 2012).В энторинальной коре поражения вызывают селективный дефицит кондиционирования следов, не влияя на контекст или не задерживая кондиционирование (Esclassan et al. , 2009a). Следует отметить, что в любой области мозга антагонизм мускариновых рецепторов ацетилхолина выборочно нарушает условную рефлексию следа страха (Bang & Brown, 2009; Esclassan et al. , 2009a). В совокупности эти данные предполагают критическую роль обеих этих областей в формировании следовой обусловленности страха.

    Связность энторинальной коры может сделать ее особенно подходящей для обработки сложных отношений CS-US во время кондиционирования страха.Энторинальная кора головного мозга является первичным входом в гиппокамп и может действовать как мост между гиппокампом и миндалевидным телом, облегчая усвоение сложных сигналов во время выполнения задач по условию страха Павлова (Morales et al., 2007; Vertes, 2006). Фактически, энторинальная кора головного мозга критически участвует в латентном подавлении обусловленности страхом задержки (Lewis & Gould, 2007; Lewis & Gould, 2007). Кроме того, в энторинальной коре головного мозга находятся постоянно возбуждающиеся нейроны, которые поддерживают возбуждение в течение фиксированных периодов времени после стимуляции, механизм, который может поддерживать временные модели, а также рабочую память (Hasselmo & Brandon, 2008).В самом деле, холинергическая модуляция выхода уровня 3 из энторинальной коры в гиппокамп критична для отслеживания кондиционирования (Suh et al. , 2011), подтверждая, что энторинальная кора участвует в обработке CS во время кондиционирования. Таким образом, как периринальная, так и энторинальная кора, по-видимому, критически задействованы в формировании условного рефлекса страха, и постоянные возбуждающие нейроны в этих регионах, вероятно, поддерживают обучение темпоральным отношениям CS-US.

    Миндалевидное тело

    Хотя роль миндалевидного тела в задержке и формировании контекстуального страха хорошо изучена (для обзора см. Fanselow & Poulos, 2005; Pape & Pare, 2010), ее роль в кондиционировании следа изучена хуже.При кондиционировании следа ряд дополнительных областей мозга критически способствует формированию ассоциации CS-US, поэтому неясно, как эти области (особенно DH и mPFC) взаимодействуют с миндалевидным телом, чтобы вызвать обучение страху. Действительно, задействована такая распределенная сеть, что для нескольких компонентов может быть возможно разместить ассоциации CS-US и управлять выражением этих ассоциаций (Raybuck & Lattal, 2011). Таким образом, вставка пустого интервала следа между CS и US может коренным образом изменить то, как эти два стимула связаны на нейробиологическом уровне.Действительно, исследования показывают неоднозначные доказательства участия миндалины в обучении следам страха.

    Подобно отсрочке и контекстуальному условию страха, поражения миндалины до кондиционирования вызывают дефицит следового условного рефлекса страха (Selden et al. , 1991). Хотя может случиться так, что эти типы поражений миндалины вызывают общий дефицит продукции страха, недавние исследования показывают, что инактивация миндалевидного тела мусцимолом или нарушение синтеза белка анизомицином может нарушить обучение следов страха (Gilmartin et al., 2012; Guimarãis et al. , 2011; Kwapis et al. , 2011), и что передача холинергических сигналов в миндалевидном теле может избирательно модулировать обучение следам страха (Baysinger et al. , 2012). Разнообразие этих манипуляций предполагает, что миндалевидное тело критически участвует в формировании условного рефлекса страха. Однако, в отличие от этих результатов на крысах, на мышах мы показали, что инактивация миндалевидного тела мусцимолом не влияет на следовое кондиционирование, хотя у тех же мышей он вызывает устойчивый дефицит контекстного обучения страху, а у животных задерживает ожидаемый дефицит. появляются (Raybuck & Lattal, 2011).Эти данные показывают, что конкретная роль миндалевидного тела в условном рефлексе страха еще предстоит определить.

    В совокупности эти отчеты предполагают, что могут быть некоторые процедурные переменные, от которых зависят эти эффекты. Например, вариации в длине CS, длине интервала следа или количестве тренировочных испытаний могут переводить животных от участия миндалины в кондиционировании следа к изучению страха следа, не зависящему от миндалевидного тела. Хотя пока неясно, какие условия необходимы для следового кондиционирования, чтобы вызвать обучение страху, не зависящее от миндалины, эти результаты были недавно воспроизведены на крысах (Thompson, et al.2012). Дальнейшая работа над этим вопросом будет необходима, чтобы определить, как следовое кондиционирование может вызвать независимое от миндалины обучение страху. Эта проблема может формировать то, как мы воспринимаем эмоциональное обучение человека, потому что, как и следовая обусловленность, человеческое обучение часто включает в себя значительные интервалы следа, а также корковую обработку. Возможность того, что следовое кондиционирование может происходить независимо от активности миндалины, может иметь четкое клиническое значение, поскольку модели схем, созданных на этих моделях на животных, обобщены на человеческие популяции с генерализованными тревожными расстройствами, такими как посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР).

    Более широкий вопрос, который возникает в результате этих независимых исследований областей мозга, которые поддерживают следовое кондиционирование страха, заключается в том, как эта сеть регионов взаимодействует для поддержки изучения следовой ассоциации страха. В нескольких исследованиях манипулировали функцией нескольких регионов в формировании следов, включая инактивацию mPFC, DH и миндалевидного тела (Guimarãis et al. , 2011), передачу никотиновых сигналов в mPFC, DH и VH (Raybuck & Gould, 2010). ) и независимая инактивация высвобождения ацетилхолина (Flesher et al., 2011). Однако в нескольких исследованиях изучались эффекты одновременных манипуляций с несколькими областями мозга, что необходимо для определения того, как эти структуры взаимодействуют, чтобы поддерживать следовое кондиционирование, или как на эту сеть влияет инактивация одного компонента. В недавнем исследовании использовался подход разъединения для изучения взаимодействия между mPFC и гиппокампом (Gilmartin et al. , 2012). Интересно, что Gilmartin et al. (2012) обнаружили, что односторонняя инактивация VH или миндалевидного тела была достаточной для нарушения условного рефлекса страха, тогда как двусторонняя инактивация предлимбической мПФК была необходима для того, чтобы вызвать нарушение.Хотя интерактивная и компенсирующая сеть областей мозга может лучше всего объяснить различия ролей гиппокампа и миндалевидного тела в условном рефлексе страха, потребуется много дополнительной работы, чтобы определить, как эти различные области взаимодействуют для поддержки обучения отслеживанию страха.

    Приложения и выводы

    Простая вставка временного промежутка между CS и US изменяет теоретические и нейробиологические системы, лежащие в основе обучения. Изучение следовой обусловленности страха позволило по-новому взглянуть на то, как животные кодируют временную информацию, а также на то, как эти сигналы обрабатываются в головном мозге.Четкий вывод из поведенческой работы состоит в том, что различия в производительности в зависимости от времени доставки CS и US могут отражать любой из нескольких механизмов. Множественные процессы обучения — формирование ассоциаций, выбор времени, торможение — могут способствовать поведенческим различиям между отслеживанием и задержкой обусловливания страха. На уровне фундаментальной науки постоянное совершенствование поведенческих подходов к проверке теорий этих различных процессов будет по-прежнему открывать новые взгляды на механизмы, лежащие в основе выбора времени и обучения в целом.

    На трансляционном уровне изучение следов кондиционирования у грызунов может раскрыть понимание более высоких когнитивных функций у людей. Исследования нейронных и когнитивных субстратов следового кондиционирования страха предполагают, что и люди, и грызуны полагаются на аналогичные механизмы для формирования следовой обусловленной ассоциации CS-US. Кроме того, существует некоторая достоверность лиц для отслеживания обусловливания страха, поскольку прогнозирующие сигналы наиболее полезны, если они не совпадают с событием, а, скорее, если они допускают некоторую упреждающую реакцию.У людей и животных прогностические сигналы в реальных ситуациях, вероятно, будут временно отделены от положительных или отрицательных результатов. Таким образом, нарушение схемы, поддерживающей следовое кондиционирование, может лежать в основе ряда тревожных расстройств у людей, таких как посттравматическое стрессовое расстройство, генерализованные тревожные расстройства и специфические фобии. Действительно, следовое кондиционирование использовалось для изучения нарушения обучения из-за злоупотребления наркотиками (Davis & Gould, 2007; Gould et al., 2004; Hunt et al. , 2009 г .; Raybuck & Gould, 2009), онтология развития обучения (Barnet & Hunt, 2005; Hunt & Richardson, 2007; Hunt et al. , 2006; Wagner & Hunt, 2006), влияние злоупотребления наркотиками на развитие ( Wagner & Hunt, 2006; Yttri et al. , 2004), а также в качестве скрининга когнитивных нарушений в моделях шизофрении у мышей (Brzózka & Rossner, 2013; Mao et al. , 2009), синдром ломкой Х-хромосомы ( Hayashi et al., 2007; Zhao et al. , 2005) и болезнь Альджимера (Kaczorowski et al., 2011; Ohno et al. , 2006). Хотя это и является умозрительным, приведенные выше пункты предполагают, что следует сосредоточить больше работы на изучении роли когнитивных и нейронных механизмов, участвующих в формировании разрозненных во времени ассоциаций как в естественных, так и в патологических условиях.

    Особенно мощным аспектом условного рефлекса страха является то, что он обеспечивает быстро усваиваемую модель рабочей памяти и ассоциативного обучения, зависимого от внимания, которое вполне может отражать механизмы обучения человека.Следовое кондиционирование обеспечивает отличный способ, с помощью которого эти механизмы могут быть отображены на зависящем от коры головном мозге обучении человека более высокого порядка. Как быстрая, переводимая модель обучения, трассировочное кондиционирование может хорошо использоваться в качестве трансляционного моста между более простыми моделями обучения и человеческим обучением.

    Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


    Настройка вашего браузера на прием файлов cookie

    Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

    • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
    • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
    • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
    • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
    • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

    Почему этому сайту требуются файлы cookie?

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


    Что сохраняется в файле cookie?

    Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

    Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

    границ | Достижения в области оптической визуализации для фармакологических исследований

    Введение

    Оптическая визуализация всего тела in vivo — ценные инструменты, позволяющие изучать модели болезней человека на животных, уменьшая количество животных, необходимых для экспериментов, и предоставляя важную информацию для фармакологических исследований.В зависимости от физического принципа, обеспечивающего контраст изображения, мы находим методы, основанные на генерации света, такие как биолюминесценция или флуоресцентная визуализация, или основанные на поглощении света, такие как оптоакустика. Все эти методологии позволяют in vivo визуализировать молекулярные и клеточные процессы с высокой чувствительностью и приобрели большую популярность за последнее десятилетие в основном из-за их безопасного и простого использования из-за использования неионизирующих длин волн и их экономической эффективности по сравнению с другими технологиями визуализации (такими как позитронно-эмиссионная томография, ПЭТ или магнитно-резонансная томография, МРТ; Ntziachristos et al., 2007; Stuker et al., 2011b).

    С другой стороны, одна из основных проблем оптических технологий in vivo связана с рассеивающими и поглощающими свойствами тканей (Boas et al., 2011; Ripoll, 2012): рассеяние вызывает потерю направленности света. (и, следовательно, потеря разрешения из-за размытия изображения), в то время как наличие высоких поглотителей (таких как меланин и кровь) приводит к снижению интенсивности света (резко уменьшая отношение сигнал / шум в видимом диапазоне; Ripoll, 2012 ).

    Наиболее эффективным способом преодоления потери интенсивности сигнала из-за поглощения является использование длин волн возбуждения и излучения в ближнем инфракрасном оптическом окне визуализации (приблизительно от 700 до 900 нм), где находятся основные тканевые компоненты (гемоглобин, меланин, вода и липиды) поглощают меньше всего (Ntziachristos et al., 2005; Jacques, 2013). С другой стороны, если кто-то хочет учесть эффекты сильного рассеяния при распространении света в тканях, чтобы получить трехмерное изображение или количественную информацию (обратите внимание, что местоположение, концентрация зонда и размер зонда сильно зависят друг от друга), необходимо представить физическую модель распространения света в сложных средах, таких как живой организм.После того, как эта модель создана, требуется ее численное обращение (то, что называется «решение обратной задачи»), чтобы получить трехмерное изображение, обеспечивающее пространственное распределение концентрации зонда. В зависимости от алгоритма, который мы используем для восстановления изображения, мы сможем восстановить размер, положение и концентрацию зонда с различной точностью. То, как решается эта проблема, четко разделяет различные подходы к визуализации в оптическом in vivo на следующие три категории: (1) планарная оптическая визуализация, (2) оптическая томография и (3) оптоакустическая томография.

    В этом обзоре мы обсуждаем последние достижения оптической визуализации in vivo как инструмента в фармацевтических исследованиях, обращаясь к различным подходам, которые разрабатываются для преодоления сильного поглощения, вносимого гемоглобином, и некорректности, вносимой рассеянием. либо за счет использования мультимодальной визуализации или фотоакустической томографии, либо путем разработки новых зондов или белков, более подходящих для in vivo визуализации в глубоких тканях.

    Планарно-оптическая визуализация

    Методы формирования плоских оптических изображений на сегодняшний день являются наиболее распространенными, в основном из-за их простоты использования и низкой стоимости.В зависимости от поколения источника света доступны два режима плоской визуализации: биолюминесценция и флуоресценция. В обоих случаях высокочувствительная камера (в основном CCD), соединенная с объективом камеры с высокой числовой апертурой, делает одно изображение с длинной выдержкой, в случае флуоресценции с использованием соответствующих полосовых фильтров. Ниже мы подробно рассказываем о последних достижениях и приложениях в обоих модальностях.

    Биолюминесценция

    In vivo Визуализация

    Биолюминесцентная визуализация основана на окислении субстрата (люциферина), опосредованном ферментом (люциферазой), наиболее часто используемой люциферазой, происходящей от североамериканского светлячка ( Photinus pyralis ).Люцифераза светлячков требует АТФ и магния для катализа реакции, которая приводит к испусканию света в диапазоне от 530 до 640 нм, в зависимости, среди других факторов, от pH, полярности растворителя и микроокружения фермента (Li et al. ., 2013). Обратите внимание, как это излучение попадает в ту часть видимого спектра, где гемоглобин сильно поглощает.

    После клонирования люциферазы светлячков (de Wet et al., 1985) ген luc широко использовался в исследованиях регуляции генов.Биолюминесцентные зонды также были разработаны для обнаружения специфической ферментативной активности. Эти зонды сконструированы таким образом, что люциферин находится в «клетке», и этот конъюгат должен расщепляться ферментативной активностью (то есть протеазами, такими как каспазы). После расщепления люциферин может окисляться люциферазой, и сигнал высвобождается (Li et al., 2013).

    Методы, основанные на детектировании биолюминесценции, широко используются для молекулярно-биологических анализов в лабораториях по всему миру.Соответственно, биолюминесценция также была эталонным методом для визуализации in vivo . Его основным преимуществом является отсутствие фонового сигнала (обычно используемые клеточные или животные модели не экспрессируют люциферазу и, следовательно, отсутствует «автобиолюминесценция»), что приводит к высокой специфичности детектируемых сигналов и повышенному соотношению сигнал-сигнал. коэффициент шума. Это привело к впечатляющему расширению приложений визуализации биолюминесценции in vivo для исследований в области биологии рака, воспалений и инфекций, среди прочего (Edinger et al., 2002; Андреу и др., 2010; Люкер и Люкер, 2011; Luwor et al., 2015). Однако исследователи, использующие визуализацию биолюминесценции in vivo , сталкиваются с проблемами, возникающими из-за сложности реакции люцифераза-люциферин и эффектов распространения света в живых тканях. Что касается реакции люцифераза-люциферин, для реакции требуются как субстрат, так и кофакторы (АТФ, кислород и магний), и поэтому ограничение любого из них может привести к измененным показаниям, которые не являются реальным представлением активности люциферазы. (Садикот и Блэквелл, 2005).Также были предприняты значительные усилия по развитию подходов к биолюминесцентной томографии (BLT), требующих предварительного знания одного из параметров или количества источников для получения трехмерного изображения (Liu et al., 2010).

    Флуоресценция

    In vivo Визуализация

    После возбуждения флуоресцентного агента источником света флуоресценция изотропно излучается как следствие радиационного перехода из возбужденного синглетного состояния в синглетное состояние с более низкой энергией (обычно основное состояние) в соответствии с законом Стокса (Sauer et al., 2011). Несмотря на то, что флуоресценция широко использовалась в микроскопии более века для изучения молекулярных и клеточных процессов (Masters, 2009), только в последнее десятилетие ее использование для визуализации in vivo мелких животных стало значительным (Mahmood et al. ., 1999; Weissleder et al., 1999; Ntziachristos et al., 2005). Высокая чувствительность, предлагаемая этим методом, и последние достижения в области флуоресцентного мечения также способствовали его относительно недавнему вторжению в неинвазивную визуализацию in vivo .Как планарные, так и трехмерные методы флуоресцентной визуализации in vivo теперь широко используются в доклинических исследованиях.

    Для получения флуоресцентного изображения как части набора томографических данных или единственного плоского изображения требуется источник возбуждения как можно ближе к максимуму возбуждения используемого флуорофора, по возможности в рамках оптического изображения в ближнем инфракрасном диапазоне. окно. Однако использование этой длины волны возбуждения не только специфически возбуждает флуорофор, но и генерирует неспецифическую флуоресценцию от нескольких компонентов, присутствующих в ткани, генерируя так называемую «аутофлуоресценцию», уменьшая отношение сигнала к фону (т.е.е. контраст на изображении). Один из способов уменьшить эту проблему — выполнить несколько спектральных измерений с разными парами возбуждение / испускание и отделить специфический сигнал флуорофора от неспецифического сигнала окружающей ткани (Xu and Rice, 2009).

    Что касается недавних фармакологических исследований, Zhang et al. (2015b) используют плоскую флуоресцентную молекулярную визуализацию для мониторинга терапии болезни Альцгеймера на мышиных моделях. В частности, авторы проверяют возможность использования CRANAD-3 для мониторинга терапии и используют его для мониторинга терапевтического эффекта CRANAD-17, аналога куркумина для ингибирования перекрестного связывания Aβ (см. Рисунок 1).

    Рисунок 1. In vivo мониторинг терапевтического эффекта медикаментозного лечения болезни Альцгеймера. Применение CRANAD-3 для мониторинга терапевтических эффектов лекарств. (A) In vivo визуализация мышей APP / PS1 с помощью CRANAD-3 до и после лечения ингибитором BACE-1 LY2811376. (B) Количественный анализ изображения в A ( n = 4). (C) Репрезентативные изображения 4-месячных мышей APP / PS1 после 6 месяцев лечения CRANAD-17.(Слева) Мышь WT соответствующего возраста. (Центр) Управление мышью APP / PS1. (Справа) CRANAD-17 — обработанная мышь APP / PS1. Обратите внимание, что сигнал NIRF от обработанной CRANAD-17 мыши APP / PS1 (справа) ниже, чем сигнал от необработанной контрольной мыши APP / PS1 (в центре). (D) Количественный анализ изображений в C ( n = 5). (E) ELISA-анализ общего Aβ40 из экстрактов головного мозга. (F) Анализ подсчета бляшек. (G) Типичное гистологическое окрашивание тиофлавином S.(Слева) CRANAD-17 — обработанная мышь. (Справа) Контроль. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,005. Из Zhang et al. (2015b).

    Диффузная оптическая томография и флуоресцентная молекулярная томография

    Чтобы учесть эффект рассеяния при визуализации тканей светом, была разработана диффузная оптическая томография (DOT), основанная на сканировании точечного источника над образцом и измерении интенсивности рассеянного света либо с помощью волокон, либо с помощью сфокусированной камеры. на поверхность (обзор по этому поводу см. в Arridge, 1999).Его первые приложения были нацелены на лечение рака груди (см., Например, Ntziachristos et al., 2000), его использование в визуализации мелких животных пришло с развитием флуоресцентной молекулярной томографии, впервые опубликованной в 2002 году (Ntziachristos et al., 2002) в в контексте молекулярной визуализации с использованием активируемого зонда для визуализации активности протеазы в мышиной модели in vivo глиобластомы. Со времени этой первой публикации в 2002 г. произошло несколько разработок и применений, в основном в биологии опухолей (Ntziachristos et al., 2004; Deliolanis et al., 2006; Montet et al., 2007; Косодо и др., 2010; Hensley et al., 2012) и исследования воспаления (Martin et al., 2008; Kang et al., 2014; Thomas et al., 2015), среди других.

    Помимо аутофлуоресценции, аналогичной моделированию планарной флуоресценции, DOT и FMT не предоставляют анатомической информации и, следовательно, выигрывают от ее комбинации с измерениями, предоставляемыми другими системами визуализации, такими как рентгеновская компьютерная томография (КТ) или МРТ, вопрос, который мы обсудим в конце этого обзора.Кроме того, предварительное знание анатомических особенностей и оптических свойств значительно улучшает качество изображения и количественную оценку, как будет обсуждаться позже.

    Оптоакустический

    In Vivo Imaging

    Основанный на излучении звука после кратковременного увеличения громкости из-за поглощения света, фотоакустический эффект может использоваться для трехмерного изображения местоположения и относительной концентрации флуоресцентных датчиков с использованием современных акустических преобразователей и источников света.Называемый оптоакустической или фотоакустической визуализацией, он позволяет обойти «размытие», вызванное рассеянием на видимых длинах волн, путем измерения генерируемой акустической волны, которая страдает от рассеяния на несколько порядков меньше, что приводит к увеличению глубины проникновения без значительной потери отношения сигнал / шум. Для реализации этого подхода и создания переходных изменений объема нам необходимо использовать импульсные лазеры, а затем записывать ультразвуковую волну, генерируемую локализованным поглощением этого импульса света тканью.Регистрируя эту ультразвуковую волну одновременно в нескольких местах, мы можем использовать томографические методы для восстановления трехмерного изображения (Wang et al., 2003). При использовании мультиспектральных методов, таких как мультиспектральная оптоакустическая томография (MSOT), можно разделить разные флуорофоры и количественно оценить их относительную концентрацию (Laufer et al., 2007; Ma et al., 2009; Tzoumas et al., 2014), лежащие в основе использование MSOT для количественной и высокоспецифической визуализации in vivo . Кроме того, поскольку гемоглобин является сильным поглотителем, оптоакустическая томография также может использоваться для разрешения сосудистых структур и количественного определения насыщения кислородом и объема крови (Lao et al., 2008; Ху и Ван, 2010). Высокое разрешение MSOT — примерно ∼100 мкм, а в некоторых случаях даже лучше [∼40 мкм разрешение было показано в Ma et al. (2009)], хорошая анатомическая информация и количественные трехмерные изображения являются причиной того, что этот подход получает широкое распространение в фармакологических исследованиях.

    Одним из применений MSOT в фармакологических исследованиях, которые демонстрируют чрезвычайно высокую эффективность, является использование MSOT для отслеживания фармакокинетики in vivo (Kossodo et al., 2010; Razansky et al., 2011, 2012; Беднар и Нциахристос, 2012; Taruttis et al., 2012). На рисунке 2 показан пример потенциала MSOT, где показаны временные ряды изображений, визуализирующих in vivo, , биораспределение IRdye800 и сосудистую сеть. Это исследование показывает, как пространственно локализованная временная эволюция доставки лекарств может быть отображена в реальном времени.

    Рисунок 2. Фармакокинетика in vivo визуализация с использованием MSOT. (A) Временные ряды изображений, визуализирующих биораспределение IRdye800 в зеленом цвете в логарифмической шкале, наложены на сосудистую сеть.Оба канала являются результатом спектрального разделения. (B) Изображение криосрезов примерно через 15 минут с наложенной флуоресценцией в качестве подтверждения результатов MSOT. (C) Сравнение распределения флуоресценции в почках мышей, умерщвленных примерно через 2 мин 30 с после инъекции и 15 мин после инъекции. Обратите внимание на изменения в распределении, аналогичные временному ряду, показанному в (A) . (D) Временная эволюция сигнала (каждый нормированный на их сглаженные максимумы) в интересующих областях, выделенных на крайнем правом изображении, оранжевым цветом показана область коры почек, которая отображает ранний и крутой захват сигнала, а черным — область в почечная лоханка, где накопление зонда задерживается и имеет более гладкий профиль.Временные точки изображений в (A) отмечены вертикальными линиями. Из Taruttis et al. (2012).

    Одним из недостатков оптоакустической томографии является ее более низкая чувствительность по сравнению с измерениями чистой флуоресценции и сложность визуализации органов с высоким акустическим контрастом или высоким несоответствием импеданса, таких как легкие. Другой недостаток заключается в том, что генерируемый сигнал пропорционален интенсивности света, который поглощается локально, и, таким образом, уменьшается для более глубоких тканей.Несмотря на то, что отсутствие знаний о точном распределении света внутри объекта не позволяет этой технике быть полностью количественной, развитие передовых обратных методов и подходов к визуализации постоянно улучшает количественный характер MSOT (Razansky et al., 2011).

    Последние достижения в области улучшения количественной оценки и разрешения

    После того, как мы рассмотрели основные подходы к оптической визуализации, мы теперь представим самые последние достижения в улучшении этих методов визуализации либо путем изменения спектров излучения зондов, либо путем включения анатомической информации и, таким образом, уменьшения некорректной природы обратной задачи. .

    Предотвращение поглощения живыми тканями: движение к ближнему инфракрасному излучению

    Как упоминалось ранее, работа с длинами волн в ближнем инфракрасном диапазоне (NIR), в частности в окне 700–900 нм, снижает количество света, поглощаемого тканями, примерно на 3 порядка по сравнению с видимым спектром. В основном из-за поглощения гемоглобина и с учетом того, что пик излучения нативной люциферазы светлячков находится в диапазоне ~ 562 нм, ее обнаружение в основном ограничено поверхностью.Большие усилия были сосредоточены на получении мутированных версий ферментов люциферазы, приводящих к смещенным в красную область длинам волн излучения с пиками излучения выше 600 нм (Branchini et al., 2010a; Stepanyuk et al., 2010; Mezzanotte et al., 2011; Wang et al. др., 2013). Чтобы получить излучаемый свет с более длинными волнами, значительные усилия были также направлены на разработку аналогов субстрата (люциферина), таких как аминолюциферины (Mofford et al., 2014) или аналоги селена (Conley et al., 2012). ).Другими разработками были конъюгаты с резонансным переносом энергии биолюминесценции (BRET), заключающиеся в использовании испускаемого света биолюминесценции в качестве возбуждения для флуоресцентных молекул. Использование этих конъюгатов приводит к конечному испускаемому свету выше 700 нм (Branchini et al., 2010b), хотя обсуждалось, что они могут изменять свойства клеточного поглощения субстрата (Conley et al., 2012).

    Что касается флуоресценции, то в последние годы произошла впечатляющая разработка новых флуоресцентных агентов NIR с максимумами возбуждения выше 650 нм, что позволяет использовать источники возбуждения и спектры излучения в оптическом окне спектра, где поглощение крови снижено. до минимума (Ntziachristos et al., 2005; Жак, 2013). Теперь исследователи могут извлечь выгоду из широкого ассортимента флуоресцентных зондов ближнего инфракрасного диапазона (NIRF), разработанных как нецелевые (неспецифические, используемые для визуализации перфузии или сосудистой утечки), нацеленные (например, флуоресцентно-конъюгированные антитела, которые распознают и связываются с конкретными лигандами) или активируются (флуоресцентный сигнал гасится, если специфическая ферментативная активность не расщепляет зонд). Более того, использовались разные подходы для получения белков NIRF, достигающих максимума возбуждения выше 670 нм (Shcherbo et al., 2007; Шу и др., 2009; Филонов и др., 2012). Конструкции для экспрессии этих белков и недавно разработанные трансгенные мыши (Diéguez-Hurtado et al., 2011; Tran et al., 2014) являются отличным инструментом для визуализации in vivo , применяемого в биомедицинских и фармацевтических исследованиях.

    Что касается оптоакустики, все достижения в области флуоресцентных зондов напрямую совместимы с этой методологией, поскольку зонды с высоким квантовым выходом по определению обладают высокими абсорбционными свойствами.Кроме того, методы оптоакустической визуализации также выигрывают от новых инженерных акустических зондов на основе металлических наночастиц (в основном золота), которые демонстрируют высокие профили поглощения (Bao et al., 2013; Vonnemann et al., 2014).

    Наконец, очень интересной и многообещающей новой разработкой является использование черенковской визуализации с возбуждением люминесценции (CELSI) для улучшения разрешения и частичного устранения эффекта поглощения при возбуждении флуорофоров (Zhang et al., 2012, 2013b, 2015a). Этот подход использует излучение Черенкова в ближнем ИК-диапазоне от коллимированного ионизирующего излучения, генерируемого в линейном ускорителе (LINAC), метод, который потенциально может быть применен для визуализации флуоресцентных маркеров глубоко в ткани с высоким разрешением.

    Гибридные системы

    Комбинация оптических методов визуализации с методами структурной визуализации, такими как рентгеновская компьютерная томография или МРТ, позволяет получать анатомическую информацию, которая может использоваться в качестве предварительных данных для алгоритма реконструкции для улучшения как разрешения, так и чувствительности (Ale et al., 2012).

    Например, были разработаны гибридные системы FMT-MRI, которые использовались для анализа активности протеаз и морфологии опухоли на моделях опухолей мышей (Davis et al., 2010; Stuker et al., 2011a) или активности металлопротеиназы на моделях атеросклероза на мышах (Li и другие., 2014). Гибридные системы FMT-XCT также являются примерами, в которых мы можем использовать анатомические первичные данные, полученные из геометрической информации, полученной в результате измерений XCT, для улучшения трехмерной реконструкции сигнала флуоресценции (Ale et al., 2012; Zhang et al., 2013а, 2014).

    Техническая сложность этих гибридных систем (например, из-за перекрестных помех между оптической и МРТ-визуализацией) привела к использованию адаптированных держателей для животных, которые совместимы с различными системами модальности, позволяющими проводить последовательную визуализацию (McCann et al., 2009).

    Выводы и перспективы на будущее

    Для получения изображений in vivo и у мелких животных доступен широкий спектр методов оптической визуализации, что является важным инструментом в фармакологических исследованиях. Однако каждая модальность имеет свои недостатки, в основном из-за эффектов поглощения и рассеяния света при распространении в живых тканях. Как показано в таблице 1, выбор метода будет зависеть от используемой модели и информации, которую мы хотим получить.Например, если требуется получение изображений с высокой пропускной способностью, будут полезны подходы к построению плоских изображений, в результате чего нельзя будет сделать вывод о количественной информации или местоположении по глубине (см. Таблицу 1). Если важны количественная визуализация и расположение зонда, необходима томография, а FMT и аналогичные подходы — хороший вариант, раскрывающий весь свой потенциал в сочетании с методами анатомической визуализации, такими как МРТ или рентгеновская компьютерная томография. Как быстрорастущий метод оптоакустической томографии и, в частности, MSOT демонстрирует большой потенциал, до сих пор предлагая лучшее разрешение изображения, но с проблемами, связанными с ультразвуковой визуализацией, такими как несоответствие высокого импеданса в некоторых органах, таких как легкие, и необходимость согласования гели.

    Таблица 1. Сравнение различных методов визуализации .

    Мы полагаем, что по мере того, как будут генерироваться более специфические флуоресцентные зонды и белки ближнего инфракрасного диапазона с отчетливыми спектральными характеристиками, а также специфические наночастицы для генерации сильных и специфических оптоакустических сигналов, будет происходить дальнейшее улучшение характеристик технологий, рассмотренных в этом обзоре, открывая возможности для новых Приложения. Комбинация нескольких методов визуализации, особенно если они включают подходы оптической визуализации, гарантирует, что чувствительность и специфичность, которые уникально предлагают оптические зонды, могут полностью раскрыть свой потенциал в качестве агентов визуализации для количественной 3D-визуализации in vivo .

    Заявление о конфликте интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    JR подтверждает поддержку гранта EC FP7 CIG HIGH-THROUGHPUT TOMO и гранта MINECO FIS2013-41802-R MESO-IMAGING.

    Список литературы

    Але, А., Ермолаев, В., Херцог, Э., Корс, К., де Анжелис, М. Х., и Нциахристос, В. (2012). FMT-XCT: in vivo исследования на животных с гибридной флуоресцентной молекулярной томографией-рентгеновской компьютерной томографией. Nat. Методы 9, 615–620. DOI: 10.1038 / nmeth.2014

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Андреу Н., Зелмер А., Флетчер Т., Элкингтон П. Т., Уорд Т. Х., Риполл Дж. И др. (2010). Оптимизация биолюминесцентных репортеров для использования с микобактериями. PLoS ONE 5: e10777. DOI: 10.1371 / journal.pone.0010777

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бао К., Безьер Н., Дель Пино П., Пелаз Б., Эстрада Г., Тиан Ф. и др. (2013). Золотые нанопризмы как наноусилители оптоакустического сигнала для in vivo биовизуализации рака желудочно-кишечного тракта. Малый 9, 68–74. DOI: 10.1002 / smll.201201779

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Боас Д. А., Питрис К. и Рамануджам Н.(ред.). (2011). Справочник по биомедицинской оптике . Бока-Ратон: CRC Press.

    Google Scholar

    Бранчини, Б. Р., Абламский, Д. М., Дэвис, А. Л., Саутворт, Т. Л., Батлер, Б., Фан, Ф. и др. (2010a). Люциферазы с красным излучением для репортеров биолюминесценции и визуализации. Анал. Biochem. 396, 290–297. DOI: 10.1016 / j.ab.2009.09.009

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бранчини, Б. Р., Абламский, Д.М., и Розенберг, Дж. К. (2010b). Химически модифицированная люцифераза светлячков является эффективным источником света ближнего инфракрасного диапазона. Биоконъюг. Chem. 21, 2023–2030. DOI: 10.1021 / bc100256d

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Конли, Н. Р., Драгулеску-Андраси, А., Рао, Дж., И Моернер, В. Э. (2012). Селеновый аналог D-люциферина светлячка с излучением биолюминесценции со смещением в красную область. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 51, 3350–3353. DOI: 10.1002 / anie.201105653

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дэвис, С.С., Самкое, К.С., Хара, Дж. А. О., Гиббс, С. Л., Пейн, Х. Л., Хупес, П. Дж. И др. (2010). Флуоресцентная томография, сопряженная с МРТ, позволяет количественно оценить активность EGFR в опухолях головного мозга. Acad. Радиол. 17, 1–10. DOI: 10.1016 / j.acra.2009.11.001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Делиоланис, Н., Лассер, Т., Ниедре, М., Субре, А., и Нциахристос, В.(2006). In vivo Визуализация рака легких у мышей с помощью флуоресцентной молекулярной томографии в свободном пространстве 360 °. конф. Proc. IEEE Eng. Med. Биол. Soc. 1, 2370–2372. DOI: 10.1109 / IEMBS.2006.260683

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    де Вет, Дж. Р., Вуд, К. В., Хелински, Д. Р., и Де Лука, М. (1985). Клонирование кДНК люциферазы светлячка и экспрессия активной люциферазы в Escherichia coli . Proc. Natl. Акад. Sci.США 82, 7870–7873. DOI: 10.1073 / pnas.82.23.7870

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Диегес-Уртадо, Р., Мартин, Х., Мартинес-Корраль, И., Мартинес, М. Д., Мегиас, Д., Ольмеда, Д. и др. (2011). Трансгенная мышь Cre-репортер, экспрессирующая дальний красный флуоресцентный белок Katushka. Бытие 49, 36–45. DOI: 10.1002 / dvg.20685

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Эдингер, М., Цао, Ю.А., Хорниг, Ю. С., Дженкинс, Д. Э., Вернерис, М. Р., Бахманн, М. Х. и др. (2002). Продвижение животных моделей неоплазии с помощью in vivo биолюминесцентной визуализации. евро. J. Cancer 38, 2128–2136. DOI: 10.1016 / S0959-8049 (02) 00410-0

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Филонов Г., Пяткевич К., Тинг Л. М., Чжан Дж., Ким Дж., Верхуша В. (2012). Яркий и стабильный флуоресцентный белок в ближнем инфракрасном диапазоне для визуализации in vivo . Nat.Biotechnol. 29, 757–761. DOI: 10.1038 / NBT.1918

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хенсли, Х. Х., Родер, Н. А., Брайен, С. У. О., Бикель, Л. Е., Сяо, Ф., Литвин, С., и др. (2012). Сочетание in vivo и молекулярной и анатомической визуализации для обнаружения активности протеаз, связанных с карциномой яичников, и экспрессии интегрина у мышей. Неоплазия 14, 451–462. DOI: 10.1596 / neo.12480

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Канг, Н.-Y., Park, S.-J., Ang, X. W. E., Samanta, A., Driessen, W.H.P., Ntziachristos, V., et al. (2014). Химический зонд, поглощающий макрофаги в ближнем инфракрасном диапазоне для in vivo визуализации воспаления. Chem. Commun. (Камб.). 50, 6589–6591. DOI: 10.1039 / c4cc02038c

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Косодо, С., Пикарски, М., Лин, С.А., Глисон, А., Гаспар, Р., Буоно, К. и др. (2010). Двойное in vivo количественное определение интегрин-нацеленных и активируемых протеазами агентов при раке с использованием флуоресцентной молекулярной томографии (FMT). Мол. Imaging Biol. 12, 488–499. DOI: 10.1007 / s11307-009-0279-z

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лао, Ю., Син, Д., Ян, С., и Сян, Л. (2008). Неинвазивная фотоакустическая визуализация развивающейся сосудистой сети во время раннего роста опухоли. Phys. Med. Биол. 53, 4203–4212. DOI: 10.1088 / 0031-9155 / 53/15/013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лауфер, Дж., Делпи, Д., Элвелл, К., и Борода, П.(2007). Количественное измерение с пространственным разрешением концентраций тканевых хромофоров с использованием фотоакустической спектроскопии: приложение для измерения оксигенации крови и концентрации гемоглобина. Phys. Med. Биол. 52, 141–168. DOI: 10.1088 / 0031-9155 / 52/1/010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Li, B., Maafi, F., Berti, R., Pouliot, P., Rhéaume, E., Tardif, J.-C., et al. (2014). Гибридный FMT-MRI применен к in vivo для визуализации атеросклероза . Biomed. Опт. Экспресс 5, 1664. doi: 10.1364 / BOE.5.001664

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лю Дж., Ван, Ю., Цюй, X., Ли, X., Ма, X., Хан, Р. и др. (2010). In vivo количественная биолюминесцентная томография с использованием гетерогенных и гомогенных моделей мышей. Опт. Экспресс 18, 13102–13113. DOI: 10.1364 / OE.18.013102

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Люкер, К. Э.и Люкер Г. Д. (2011). Биолюминесцентная визуализация репортерных мышей для изучения инфекции и воспаления. Antiviral Res. 86, 1–17. DOI: 10.1016 / j.antiviral.2010.02.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ма, Р., Таруттис, А., Нциахристос, В., и Разанский, Д. (2009). Сканер для мультиспектральной оптоакустической томографии (MSOT) для визуализации всего тела мелких животных. Опт. Экспресс 17, 21414–21426. DOI: 10.1364 / OE.17.021414

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Махмуд, У., Тунг, К. Х., Богданов, А., и Вайследер, Р. (1999). Оптическое отображение активности протеаз в ближнем инфракрасном диапазоне для обнаружения опухолей. Радиология 213, 866–870. DOI: 10.1148 / радиология.213.3.r99dc14866

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Martin, A., Aguirre, J., Sarasa-Renedo, A., Tsoukatou, D., Garofalakis, A., Meyer, H., et al. (2008). Визуализация изменений в лимфоидных органах in vivo после ишемии мозга с помощью трехмерной флуоресцентной молекулярной томографии у трансгенных мышей, экспрессирующих зеленый флуоресцентный белок в Т-лимфоцитах. Мол. Imaging 7, 157–167.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Мастерс, Б. Р. (2009). Энциклопедия наук о жизни. Западный Сассекс: John Wiley & Sons, 1–9. DOI: 10.1002 / 9780470015902.a0022548

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Макканн, К. М., Уотерман, П., Фигейредо, Дж. Л., Айкава, Э., Вайследер, Р. и Чен, Дж. У. (2009). Комбинированная магнитно-резонансная и флуоресцентная томография головного мозга живой мыши показывает ответ глиомы на химиотерапию. Нейроизображение 45, 360–369. DOI: 10.1016 / j.neuroimage.2008.12.022

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Mezzanotte, L., Que, I., Kaijzel, E., Branchini, B., Roda, A., and Löwik, C. (2011). Чувствительное двухцветное изображение биолюминесценции in vivo с использованием новой оптимизированной для красного кодона люциферазы светлячка и люциферазы зеленого жука-щелкунчика. PLoS ONE 6: e19277. DOI: 10.1371 / journal.pone.0019277

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Моффорд, Д.М., Редди, Г. Р., Миллер, С. К. (2014). Аминолюциферины распространяют биолюминесценцию люциферазы светлячков в ближнюю инфракрасную область и могут быть предпочтительными субстратами по сравнению с D-люциферином. J. Am. Chem. Soc. 136, 13277–13282. DOI: 10.1021 / ja505795s

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Монтет, X., Фигейредо, Дж., Аленкар, Х., Нциахристос, В., Махмуд, У., и Вайследер, Р. (2007). Томографическая флуоресцентная визуализация сосудистого объема опухоли у мышей. Радиология 242, 751–758.DOI: 10.1148 / radiol.2423052065

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нтзиахристос В., Леруа-Виллиг А. и Тавитиан Б. (ред.). (2007). Учебник по визуализации позвоночных животных in-vivo . Западный Сассекс: Джон Уайли и сыновья.

    Google Scholar

    Нциахристос, В., Риполл, Дж., Ван, Л. В., и Вайследер, Р. (2005). Смотреть и слушать свет: эволюция фотонного изображения всего тела. Nat. Biotechnol. 23, 313–320.DOI: 10.1038 / nbt1074

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нтзиахристос, В., Шелленбергер, Э.А., Риполь, Дж., Есаян, Д., Грейвс, Э., Богданов, А. и др. (2004). Визуализация противоопухолевого лечения с помощью флуоресцентной молекулярной томографии с конъюгатом аннексин V-Cy5.5. Proc. Natl. Акад. Sci. США 101, 12294–12299. DOI: 10.1073 / pnas.0401137101

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нциахристос, В., Тунг, Ч.-Х., Бремер, К., и Вайследер, Р. (2002). Флуоресцентная молекулярная томография определяет активность протеазы in vivo . Nat. Med. 8, 757–760. DOI: 10,1038 / нм729

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нтзиахристос, В., Йод, А. Г., Шналл, М., и Чанс, Б. (2000). Сопутствующая МРТ и диффузная оптическая томография груди после усиления индоцианинового зеленого. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 97, 2767–2772. DOI: 10.1073 / пнас.040570597

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Разанский Д., Бюлер А. и Нциахристос В. (2011). Объемная мультиспектральная оптоакустическая томография биомаркеров в реальном времени. Nat. Protoc. 6, 1121–9. DOI: 10.1038 / nprot.2011.351

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Разанский Д., Делиоланис Н. К., Винегони К. и Нциахристос В. (2012). Технологии оптической и оптоакустической молекулярной визуализации глубоких тканей для доклинических исследований и открытия лекарств. Curr. Pharm. Biotechnol. 13, 504–522. DOI: 10.2174 / 1382799436258

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Риполл, Дж. (2012). Принципы распространения диффузного света . Сингапур: World Scientific.

    Google Scholar

    Садикот Р. Т. и Блэквелл Т. С. (2005). Биолюминесцентная визуализация. Proc. Являюсь. Thorac Soc. 2, 537–540, 511–512. DOI: 10.1513 / pats.200507-067DS

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Зауэр, М., Hofkens, J., and Enderlein, J. (eds). (2011). Справочник по флуоресцентной спектроскопии и визуализации: от ансамбля к отдельным молекулам . Вайнхайм: Wiley-VCH

    Google Scholar

    Щербо Д., Мерзляк Е. М., Чепурных Т. В., Фрадков А. Ф., Ермакова Г. В., Соловьева Е. А. и др. (2007). Ярко-красный флуоресцентный белок для визуализации всего тела. Nat. Методы 4, 741–746. DOI: 10.1038 / nmeth2083

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шу, X., Роян, А., Лин, М. З., Агилера, Т. А., Лев-Рам, В., Штейнбах, А. и др. (2009). Экспрессия млекопитающими инфракрасных флуоресцентных белков, созданных из бактериального фитохрома. Наука 324, 804–807. DOI: 10.1126 / science.1168683

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Степанюк, Г. а., Унч, Дж., Маликова, Н. П., Маркова, С. В., Ли, Дж., И Высоцкий, Э. С. (2010). Коэлентеразин-v, лигированный с инициируемым Ca 2+ коэлентеразин-связывающим белком, является стабильным и эффективным субстратом мутанта люциферазы Renilla muelleri со смещенным красным смещением. Анал. Биоанал. Chem. 398, 1809–1817. DOI: 10.1007 / s00216-010-4106-9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Stuker, F., Baltes, C., Dikaiou, K., Vats, D., Carrara, L., Charbon, E., et al. (2011a). Гибридная система визуализации мелких животных, сочетающая магнитно-резонансную томографию с флуоресцентной томографией с использованием однофотонных лавинных диодных детекторов. IEEE Trans. Med. Imaging 30, 1265–1273. DOI: 10.1109 / TMI.2011.2112669

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Стукер, Ф., Риполл, Дж., И Рудин, М. (2011b). Флуоресцентная молекулярная томография: принципы и возможности фармацевтических исследований. Фармацевтика 3, 229–274. DOI: 10.3390 / фармацевтика3020229

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Taruttis, A., Morscher, S., Burton, N.C., Razansky, D., and Ntziachristos, V. (2012). Быстрая мультиспектральная оптоакустическая томография (MSOT) для динамической визуализации фармакокинетики и биораспределения во многих органах. PLoS ONE 7: e30491.DOI: 10.1371 / journal.pone.0030491

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Thomas, N., Li, P., Fleming, B.C., Chen, Q., Wei, X., Pan, X., et al. (2015). Ослабление патогенеза хряща при посттравматическом остеоартрите (ПТОА) у мышей путем блокирования рецептора фактора 1 стромального происхождения (CXCR4) специфическим ингибитором AMD3100. J. Orthop. Res. 33, 1071–1078. DOI: 10.1002 / jor.22862

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Тран, М.Т. Н., Танака, Дж., Хамада, М., Сугияма, Ю., Сакагути, С., Накамура, М., и др. (2014). In vivo анализ изображений с использованием трансгенных мышей iRFP. Exp. Anim. 63, 311–9. DOI: 10.1538 / Expandim.63.311

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Тзумас, С., Делиоланис, Н., Моршер, С., Нциахристос, В. (2014). Удаление молекулярных агентов из поглощающей ткани в мультиспектральной оптоакустической томографии. IEEE Trans. Med. Imaging 33, 48–60.DOI: 10.1109 / TMI.2013.2279994

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Vonnemann, J., Beziere, N., Böttcher, C., Riese, S. B., Kuehne, C., Dernedde, J., et al. (2014). Золотые наностержни, функционализированные полиглицеринсульфатом, как наноусилители оптоакустического сигнала для in vivo биоимиджинга ревматоидного артрита. Тераностика 4, 629–641. DOI: 10.7150 / thno 8518

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ван, X., Панг, Ю., Ку, Г., Се, X., Стойка, Г., и Ван, Л.В. (2003). Неинвазивная лазерно-индуцированная фотоакустическая томография для структурной и функциональной визуализации in vivo головного мозга. Nat. Biotechnol. 21, 803–806. DOI: 10.1038 / nbt839

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ван Ю., Акияма Х., Теракадо К. и Накацу Т. (2013). Влияние сайт-направленной мутантной люциферазы на количественную интенсивность зеленого и оранжевого / красного излучения в биолюминесценции светлячков. Sci. Реп. 3, 2490. doi: 10.1038 / srep02490

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Вайследер Р., Тунг К. Х., Махмуд У. и Богданов А. (1999). In vivo визуализация опухолей с помощью активируемых протеазой флуоресцентных зондов в ближнем инфракрасном диапазоне. Nat. Biotechnol. 17, 375–378. DOI: 10.1038 / 7933

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhang, G., Liu, F., Pu, H., He, W., Luo, J., and Bai, J.(2014). Прямой метод со структурными приоритетами для визуализации фармакокинетических параметров в динамической флуоресцентной молекулярной томографии. IEEE Trans. Биомед. Англ. 61, 986–990. DOI: 10.1109 / TBME.2013.22

  • PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чжан, Г., Лю, Ф., Чжан, Б., Хе, Ю., Ло, Дж., И Бай, Дж. (2013a). Визуализация фармакокинетических показателей индоцианинового зеленого в печени мышей с помощью системы гибридной флуоресцентной молекулярной томографии / рентгеновской компьютерной томографии. J. Biomed. Опт. 18, 040505. doi: 10.1117 / 1.JBO.18.4.040505

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhang, R., Davis, S.C., Demers, J.-L. Х., Глейзер А.К., Гладстон Д.Дж., Есипова Т.В. и др. (2013b). Кислородная томография по возбужденной Черенкову фосфоресценции при внешнем пучковом облучении. J. Biomed. Опт. 18, 50503. DOI: 10.1117 / 1.JBO.18.5.050503

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чжан, Р., Д’Суза, А.В., Ганн, Дж. Р., Есипова, Т. В., Виноградов, С. А., Глейзер, А. К. и др. (2015a). Сканирующее изображение люминесценции с возбуждением черенковским возбуждением. Опт. Lett. 40, 827–830. DOI: 10.1364 / OL.40.000827

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhang, X., Tian, ​​Y., Zhang, C., Tian, ​​X., Ross, A. W., Moir, R. D., et al. (2015b). Флуоресцентная молекулярная визуализация в ближнем инфракрасном диапазоне бета-амилоидов и мониторинг терапии на животных моделях болезни Альцгеймера. Proc. Natl. Акад. Sci. США 112, 9734–9739. DOI: 10.1073 / pnas.1505420112

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чжан Р., Глейзер А., Есипова Т. В., Каник С. К., Дэвис С. С., Виноградов С. и др. (2012). Черенковская радиационная эмиссия и чувствительность к возбужденной люминесценции (CREL) при дистанционной лучевой терапии: Монте-Карло и фантомные исследования оксигенации тканей. Biomed. Опт. Экспресс 3, 2381–2394. DOI: 10.1364 / BOE.3,002381

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    algebra-7-point- -> algebra-de-baldo Content Directory

    algebra-7-point- -> algebra-de-baldo Content Directory | SlideShare
    • Алгебра тестовые формы для инкрементальной разработки rd edition
    • Алгебра — очень краткое введение
    • Алгебра очень краткое введение
    • Алгебра и тригонометрия
    • Алгебра и тригонометрия
    • Алгебра и тригонометрия
    • Алгебра и тригонометрия [БЕСПЛАТНО]
    • Алгебра и тригонометрия (10-е издание) [pdf] скачать
    • Алгебра и тригонометрия (5-е издание) [pdf] скачать
    • Книги по алгебре и тригонометрии a la carte edition плюс mymathlab с картой доступа pearson etext
    • Книги по алгебре и тригонометрии a la carte edition плюс mymathlab с картой доступа pearson etext
    • Алгебра и тригонометрия улучшены с помощью графических утилит
    • Алгебра и тригонометрия для студентов колледжей
    • Алгебра и тригонометрия третье издание
    • Алгебра и тригонометрия третье издание
    • Структура и методика алгебры и тригонометрии 2 учебное пособие для повторного обучения и практики pdf читать онлайн ^^
    • Структура и методика алгебры и тригонометрии
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией classic th edition
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией classic th edition
    • Алгебра и тригонометрия: функции и приложения (классика Прентис Холла) [НОВОСТИ]
    • алгебра логическая
    • Глава алгебры
    • Глава алгебры
    • $ Download_ [P.
    • ((скачать_ [стр[email protected]@ Алгебра и тригонометрия с классической аналитической геометрией, 12-е издание, доступное в 2010 г., Enhanced Web Assign, 12-е издание ([Читать] _online)
    • (Алгебра и тригонометрия) Free_read | Автор — Роберт Блитцер
    • 032183724X
    • 0321998596
    • 0495559717
    • 0558058035
    • [email protected]@ Алгебра и тригонометрия 5-е издание * online_books *
    • [EBOOK] Алгебра и тригонометрия с классической аналитической геометрией, 12-е издание, доступное в 2010 г. Заголовки Enhanced Web Assign, 12-е издание
    • [F.R.E.E] Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией Classic 12-е издание Доступно в 2010 г. Названия Enhanced Web Assign 12-е издание
    • [O.N.L.I.N.E] Алгебра и тригонометрия для студентов, 2-е издание
    • [П.Алгебра и тригонометрия 5-е издание
    • [PDF] Алгебра и тригонометрия для студентов (2-е издание) НОВИНКА 2018
    • [PDF] СКАЧАТЬ ysfs28 @% Алгебра и тригонометрия для студентов, 2-е издание
    • [PDF] СКАЧАТЬ ysfs28 @% Алгебра и тригонометрия с Analytic Geometry Classic 12-е издание Доступно в 2010 г. Заголовки Enhanced Web Assign 12-е издание
    • [PDF] Бесплатная * & $ Алгебра и тригонометрия для студентов 2-е издание
    • [PDF] Бесплатная * & $ Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией Classic 12-е издание Доступно в 2010 г. Заголовки Enhanced Web Assign 12-е издание
    • [Р.E.A.D] Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией Классическое 12-е издание Доступно в 2010 г. [скачать стр.читать онлайн бесплатно Алгебра и тригонометрия, 8-е издание
    • Алгебра балдхор
    • Алгебра балдора [полная]
    • Алгебра балдора [полная]
    • Algebra capitulo 1 polinomios y fracciones racionales
    • Алгебра 8
    • Алгебра 9º семана 1
    • Алгебра с использованием функций и покровителей класса 1 ejemplo3
    • Алгебра тестовые формы для инкрементальной разработки rd edition
    • Алгебра Bim II Capitulos VI Y VII
    • Алгебра contenido
    • АЛГЕБРА де Бальдора
    • Алгебра «Проблема возраста»
    • Алгебра (А.Балдор)
    • АЛГЕБРА — Балдор
    • АЛГЕБРА — Балдор
    • Алгебра — Скобки
    • алгебра — карлос иворра кастильо
    • Алгебра — Construir Sistemas
    • АЛГЕБРА. CIRCUITOS LOGICOS
    • АЛГЕБРА. CIRCUITOS LOGICOS
    • АЛГЕБРА.CIRCUITOS LOGICOS
    • Алгебра 7 Пункт 2
    • Алгебра 7 Пункт 3
    • Алгебра 7 Пункт 4
    • Алгебра 7 Пункт 5
    • Алгебра 7 Пункт 6
    • Алгебра 7-классистер
    • Алгебра 7-клас-кравчук
    • Алгебра 7-клас-кравчук
    • Алгебра 7-клас-кравчук
    • Алгебра 7-клас-мерзляк
    • Алгебра 7-клас-мерзляк-збирнык-задач
    • Алгебра 7-класс-мерзляк-2015
    • Алгебра 7клас merzljak_2015
    • Алгебра 8
    • Алгебра 8-клас-бевз
    • Алгебра 8-класс-билянина
    • Алгебра 8-классистер
    • Алгебра 8-клас-кравчук
    • Алгебра 8-клас-кравчук
    • Алгебра 8-клас-мерзляк
    • Алгебра 8-клас-мерзляк
    • Алгебра 8-класс-мерзляк-2008
    • Алгебра 8кл кравчик_2016
    • Алгебра 8клас билянина
    • Алгебра 8клас мерзляк
    • Алгебра 8o ano_1a_etapa_2013
    • Алгебра 9
    • Алгебра 9-класс-бевз
    • Алгебра 9-клас-бевз-2009
    • Алгебра 9-класс-комплексный-зошит-стадник
    • Алгебра 9-класс-кравчук
    • Алгебра 9-класс-малований
    • Алгебра 9-класс-мерзляк
    • Алгебра 9-класс-мерзляк-поглиблене-вивчення
    • Алгебра 9.4
    • Алгебра 902
    • Алгебра 9кл мерзляк
    • Алгебра а
    • Алгебра Балдор (электронная книга) испанский
    • Алгебра комбинированный подход pdf
    • Алгебра комбинированный подход pdf
    • Алгебра Комбинированный подход 4-е издание Руководство по решениям для геев
    • Алгебра и комбинированный подход 5-е издание руководство по решениям martin gay Solutions
    • Алгебра комбинированный подход 5-е издание martin gay test bank
    • Алгебра комбинированный подход 5-е издание martin gay test bank.
    • Алгебра комбинированный подход книги a la carte plus mmlmsl кодовая карта доступа для студентов pdf
    • Алгебра Полное введение Легкий способ выучить алгебру Самостоятельное обучение Полный текст
    • Алгебра — вычислительное введение pdf
    • Алгебра — вычислительное введение pdf
    • Алгебра
    • Алгебра a lykeiou_askhseis_papanikolaou
    • Алгебра учебно-справочник pdf
    • Алгебра и теория
    • Алгебра вальдор
    • Алгебра вальдор
    • Алгебра а-люкейой
    • Алгебра а.балдор (2005) ww
    • Абстрактная и конкретная алгебра pdf
    • Абстрактная и конкретная алгебра pdf
    • Абстрактная и конкретная алгебра pdf
    • Абстрактная алгебра Alg Abs F06
    • Абстрактная алгебра Герштейна
    • Algebra abstracta, primer curso john b. Fralei¦ügh
    • Algebra abstracta, primer curso john b.Fralei¦ügh
    • Algebra abstracta, primer curso john b. Fraleígh-4
    • Algebra abstracta, primer curso john b. Fraleígh-4
    • Алгебра actividad 4
    • Алгебра ade bcf
    • Алгебра al 27-05-2014
    • Алгебра: введение в конечную математику pdf
    • Алгебра и аналитическая геометрия pdf
    • Алгебра и аналитическая геометрия pdf
    • Алгебра и анализ данных
    • Алгебра и формулы
    • Обзор алгебры и функций
    • Книга по алгебре и геометрии 571
    • Алгебра и геометрия — отлично вместе с Geogeb
    • Алгебра и геометрия: введение в университетскую математику pdf
    • алгебра и ее понятия
    • Алгебра и теория чисел — комплексный подход pdf
    • Алгебра и теория чисел — комплексный подход pdf
    • Труды коллоквиума в ташкенте 1997 г. по алгебре и теории операторов pdf
    • Труды коллоквиума в ташкенте 1997 г. по алгебре и теории операторов pdf
    • Руководство по алгебре и тригонометрии с аналитической геометрией, 12-е издание, pdf
    • Алгебра и тригонометрия
    • алгебра и тригонометрия
    • Алгебра и тригонометрия [СКАЧАТЬ]
    • Алгебра и тригонометрия [НОВОСТИ]
    • Алгебра и тригонометрия, 10-е издание, книга 578
    • Алгебра и тригонометрия [PDF]
    • Структура и метод алгебры и тригонометрии, Книга 2, книга 145
    • Алгебра и тригонометрия (10-е издание)
    • Алгебра и тригонометрия (10-е издание) pdf скачать бесплатно онлайн
    • Алгебра и тригонометрия (5-е издание) EBOOK
    • Алгебра и тригонометрия (список курсов Mindtap) [ПРОЧИТАТЬ]
    • Алгебра и тригонометрия (список курсов Mindtap) [PDF]
    • 10-е издание в твердом переплете по алгебре и тригонометрии Только что прочтите
    • Алгебра и тригонометрия, 10-е издание, мир в твердом переплете
    • Алгебра и тригонометрия 10-е издание справочник решений ларсон
    • Алгебра и тригонометрия, 10-е издание Руководство по решениям Салливана
    • Банк тестов Салливана 10-е издание по алгебре и тригонометрии
    • Руководство по алгебре и тригонометрии 3 ответы beecher 9780321466204 0321466209
    • Алгебра и тригонометрия, 3-е издание, Роберт Ф.
    • Алгебра и тригонометрия 4-е изд.
    • Алгебра и тригонометрия 4-е изд.(вводный текст) j. Бичер и др. (pearson, 2012) ww
    • Алгебра и тригонометрия 4-е изд. (вводный текст) j. Бичер и др. (pearson, 2012) ww
    • Алгебра и тригонометрия 4-е издание Stewart Solutions manual
    • Алгебра и тригонометрия 5-е издание
    • Алгебра и тригонометрия 5-е издание книга 448
    • Алгебра и тригонометрия, 5-е издание, книга 546
    • Алгебра и тригонометрия 5-е издание, мир
    • Алгебра и тригонометрия 6-е издание руководство по решениям blitzer
    • Банк тестов Блитцера 6-е издание по алгебре и тригонометрии
    • Алгебра и тригонометрия, 6-е издание, книга 223
    • Алгебра и тригонометрия, 6-е издание, книга 372
    • Алгебра и тригонометрия, 6-е издание, книга 974
    • Обзор 6-го издания алгебры и тригонометрии
    • Алгебра и тригонометрия 8-е издание
    • Алгебра и тригонометрия 8-е издание
    • Банк тестов Ларсона 8-е издание по алгебре и тригонометрии
    • Алгебра и тригонометрия 8-е издание pdf
    • Алгебра и тригонометрия 9-е издание Руководство по решениям Ларсона
    • Алгебра и тригонометрия [Э.ПАБ]
    • Алгебра и тригонометрия [P.D.F]
    • Алгебра и тригонометрия как графический подход pdf
    • Книга по алгебре и тригонометрии 561
    • Книги по алгебре и тригонометрии a la carte edition pdf
    • Книги по алгебре и тригонометрии a la carte edition плюс mymathlab с картой доступа pearson etext
    • Книги по алгебре и тригонометрии a la carte edition плюс mymathlab с пакетом карт доступа pearson etext pdf
    • Книги по алгебре и тригонометрии a la carte edition плюс mymathlab с пакетом карт доступа pearson etext pdf
    • Книги по алгебре и тригонометрии a la carte edition плюс mymathlab с пакетом карт доступа pearson etext pdf
    • Книги по алгебре и тригонометрии a la carte edition плюс новый пакет карт доступа mymathlab pdf
    • Книги по алгебре и тригонометрии a la carte edition плюс новый пакет карт доступа mymathlab pdf
    • Книги по алгебре и тригонометрии a la carte edition плюс новый пакет карт доступа mymathlab pdf
    • Алгебра и тригонометрия скачать pdf
    • Алгебра и тригонометрия скачать pdf
    • Алгебра и тригонометрия улучшены с помощью графических утилит
    • Алгебра и тригонометрия с графическими утилитами [FULL]
    • Книга по алгебре и тригонометрии с графическими утилитами, 7-е издание * скачать
    • Алгебра и тригонометрия, улучшенные с помощью графических утилит, 7-е издание, книга 578
    • Обзор 7-го издания по алгебре и тригонометрии с графическими утилитами
    • Алгебра и тригонометрия улучшены с помощью графических утилит книги a la carte edition pdf
    • Алгебра и тригонометрия улучшены с помощью учебников по графическим утилитам, а ля карт издание плюс новый mymathlab с пакетом карт доступа pearson etext pdf
    • Алгебра и тригонометрия улучшены с помощью графических утилит pdf
    • Алгебра и тригонометрия, улучшенные с помощью графических утилит плюс MyMathLab Student Access Kit, 5-е издание, книга 436
    • Алгебра и тригонометрия для студентов колледжей
    • Алгебра и тригонометрия для студентов 2-е издание Fll Text
    • Алгебра и тригонометрия для студентов, 2-е издание, спойлер
    • Функции и приложения алгебры и тригонометрии
    • Функции и приложения алгебры и тригонометрии Prentice Hall Classics book 173
    • Функции и приложения алгебры и тригонометрии Prentice Hall Classics book 376
    • Функции и приложения алгебры и тригонометрии Prentice Hall Classics book 872
    • Функции и приложения алгебры и тригонометрии Обзор Prentice Hall Classics
    • Алгебра и тригонометрия, построение графиков и анализ данных pdf
    • Алгебра и тригонометрия, построение графиков, данные и анализ, второе издание pdf
    • Графики и модели алгебры и тригонометрии
    • Алгебра и тригонометрия, графики и модели, 5-е издание руководство по решениям bittinger
    • Алгебра и тригонометрия, графики и модели, 5-е издание, биттингер бичер банк тестов элленбогена и пенны
    • Алгебра и тригонометрия графики и модели и графический калькулятор пакет руководства pdf
    • Алгебра и тригонометрия графики и модели и графический калькулятор пакет руководства pdf
    • Алгебра и тригонометрия pdf
    • Алгебра и тригонометрия pdf
    • Алгебра и тригонометрия плюс Mylab Math — пакет карт доступа (Sullivan Precalculus) [НОВОСТИ]
    • Алгебра и тригонометрия плюс новая лаборатория mymathlab с пакетом карт доступа pearson etext pdf
    • Алгебра и тригонометрия плюс новая лаборатория mymathlab с пакетом карт доступа pearson etext pdf
    • Алгебра и тригонометрия настоящая математика реальные люди
    • Алгебра и тригонометрия настоящая математика реальные люди pdf
    • Алгебра и тригонометрия Настоящая математика, Книга реальных людей 515
    • Алгебра и тригонометрия Настоящая математика, Книга реальных людей 669
    • Алгебра и тригонометрия Настоящая математика, Книга реальных людей 882
    • Обзор алгебры и тригонометрии
    • Структура и методика алгебры и тригонометрии 2
    • Структура и методическое пособие по алгебре и тригонометрии 2-е издание для учителей
    • Структура и методическое пособие по алгебре и тригонометрии 2-е издание для учителей
    • Структура и метод алгебры и тригонометрии, Книга 2, книга 296
    • Структура и метод алгебры и тригонометрии, Книга 2, книга 621
    • Структура и метод алгебры и тригонометрии, обзор 2 обзор
    • Структура и метод алгебры и тригонометрии / Книга 2 [НОВОСТИ]
    • Алгебра и тригонометрия с аналом.геом. 12-е изд (вводный текст) e. Своковски, Дж. Коул (Cengage, 2010) WW
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией Коул Джеффри в мягкой обложке pdf
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией пособие для учащихся 11-е издание, pdf
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией руководство по решениям для студентов, 12-е издание, pdf
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией руководство по решениям для студентов, 12-е издание, pdf
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией руководство по решениям для студентов, 12-е издание, pdf
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией пособие для студентов, 12-е издание, pdf
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией пособие для студентов, 12-е издание, pdf
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией с напечатанной картой доступа Thomsonnowo, 12-е издание Эрла Своковски, опубликовано Brookscole pdf
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией 8-е издание pdf
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией Своковскиёрл Коледжеффери, 2011 13-е издание в твердом переплете, pdf
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией Своковскиёрл Коледжеффери, 2011 13-е издание в твердом переплете, pdf
    • Алгебра и тригонометрия с классической аналитической геометрией 12-е издание
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией Classic 12-е издание Доступно в 2010 г. Заголовки Enhanced Web Assign 12-е издание Fll Text
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией Classic 12-е издание Доступно в 2010 г. Заголовки Enhanced Web Assign 12-е издание Спойлер
    • Алгебра и тригонометрия с изданием для преподавателей аналитической геометрии
    • Алгебра и тригонометрия с изданием для инструкторов по аналитической геометрии
    • Алгебра и тригонометрия с изданием для инструкторов по аналитической геометрии
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией math 025 indiana university pdf
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией math 025 indiana university pdf
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией math 025 indiana university pdf
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией pdf
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией pdf
    • Алгебра и тригонометрия | book_by Джеймс Стюарт
    • Алгебра и тригонометрия, Книги по выбору [СКАЧАТЬ]
    • Алгебра и тригонометрия, Книги по выбору [ПОЛНОЕ]
    • Алгебра и тригонометрия, Книги по выбору плюс Mylab Math with Etext — Пакет карт доступа [NEWS]
    • Алгебра и тригонометрия, Книги по выбору плюс Mylab Math with Etext — Пакет карт доступа [ПРОЧИТАТЬ]
    • Алгебра и тригонометрия-op
    • Алгебра и тригонометрия: функции и приложения (классика Прентис Холла) [БЕСПЛАТНО]
    • Алгебра и тригонометрия: функции и приложения (классика Прентис Холла) [FULL]
    • Алгебра и тригонометрия: функции и приложения (классика Прентис Холла) [PDF]
    • Алгебра и тригонометрия: функции и приложения (классика Прентис Холла) Скачать книгу онлайн
    • Алгебра и тригонометрия: функции и приложения (классика Прентис Холла) Скачать электронные книги
    • Алгебра и тригонометрия: функции и приложения (Prentice Hall Classics) Скачать электронные книги бесплатно
    • Алгебра и тригонометрия: функции и приложения (классика Прентис Холла) Бесплатная загрузка книг
    • Бесплатные книги по алгебре и тригонометрии: функции и приложения (классика Прентис Холла)
    • Алгебра и тригонометрия: функции и приложения (Prentice Hall Classics) Электронные книги для загрузки
    • Алгебра и тригонометрия: настоящая математика, реальные люди СКАЧАТЬ @PDF
    • Алгебра и тригонометрия: структура и метод, Книга 2: Учебное пособие для повторного обучения и практики [БЕСПЛАТНО]
    • Алгебра и тригонометрия: структура и метод, Книга 2 Книги Алгебра и тригонометрия: структура и метод, Книга 2 NEW 2018
    • Алгебра и тригонометрия
    • Алгебра-тригонометрия-графики-и-модели-и-графический-калькулятор-руководство-пакет
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией 10-е издание pdf
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией 12-е изд. Pdf
    • Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией 12-е изд. Pdf
    • Шапка ангела алгебры9
    • Алгебра antiguas civilizaciones
    • Алгебра antiguas civilizaciones
    • Алгебра aplicada eco
    • Приложения алгебры
    • Приложения алгебры v2.0
    • Алгебра Аррайян
    • Алгебра arrayan www.aleive.net
    • Полный массив алгебры
    • Алгебра arrayan1
    • Алгебра arrayán
    • Алгебра массив (1)
    • Алгебра asignacion 2
    • Справка по заданию по алгебре
    • Задания по алгебре Q1.4
    • Алгебра в спортзале
    • Алгебра Аудиокниги Скачать
    • Алгебра аванзада
    • АЛГЕБРА B
    • Алгебра b 1
    • Алгебра b lykeiou
    • Алгебра b-lykeioy
    • Алгебра балдор
    • Алгебра baldor 100% resuelta
    • Алгебра Baldor Resumen
    • Алгебра балдор-аурелио
    • Алгебра балдор-аурелио
    • Алгебра банах
    • Алгебра banco unprg
    • Алгебра banco unprg.2
    • Основы алгебры
    • Основы алгебры
    • Основы алгебры 2910 2016
    • Алгебра Скамья 3 Обзор
    • Алгебра Скамья3
    • Алгебра Bench3 Часть1
    • Алгебра Benchmark2
    • Алгебра bien
    • алгебра бинария
    • Алгебра бл 16-04-2014
    • АЛГЕБРА БОЛЕАНА
    • Алгебра болееана
    • Буклет по алгебре
    • Алгебра Булева
    • Алгебра логические и схемы
    • Алгебра логические и схемы с пуэртой логикой
    • Алгебра Булева.ppt
    • Алгебра Boole.ppt
    • Алгебра логическая
    • Алгебра логическая 1-1
    • Алгебра Булеана 2
    • Алгебра логическая 7%
    • Алгебра логические приложения
    • Алгебра логическая схема
    • Алгебра Booleana Lógica Matemática
    • Алгебра логическая выше 1
    • Алгебра логическая и схемы комбинаторики
    • Алгебра логическая и логические схемы
    • Алгебра Booleana y lógica digital
    • Алгебра booleana-2995-kybded (1)
    • Алгебра логическая.
    • Алгебра логическая. Лаура Алехандра Каррера
    • Булевы алгебры
    • Алгебра борел.
    • Алгебра бронза
    • АЛГЕБРА АЯНДЫ ХУБОНИ
    • Алгебра Н. Вильсона
    • Алгебра базовая коньюнтос числовая-карлос гамонал-2010
    • Algebra básica fracciones-algebraicas-carlos gamonal-2010
    • Алгебра кадены
    • Калькулятор алгебры
    • Приложение для решения математических задач для калькулятора алгебры
    • Алгебра может быть интересной pdf
    • Алгебра может быть интересной pdf
    • Алгебра может быть интересной pdf
    • Шапка алгебры IX.Бим II
    • Кепка для алгебры VIII Биместр II
    • Алгебра Cap X. Bim II
    • Обзор продукта Algebra Capital
    • Замок алгебры
    • План курса алгебры ccp 10 11
    • Алгебра ceprevi ccesa007
    • Задача пилота по алгебреfr_122014
    • Алгебра глава1section1
    • Алгебра Глава 0
    • Алгебра Глава 0
    • Алгебра Глава 0 Аспирантура по математике книга * читать
    • Алгебра Глава 0 Аспирантура по математике обзор
    • Алгебра Глава 1.1
    • Глава 5 по алгебре
    • Шпаргалка по алгебре
    • Algebra clasa a 9a si a 10 a cu teorie si teste cu rezolvari in detaliu
    • Algebra clasa a 9a si a 10 a teorie cu teste si nrezolvari in detaliu
    • Класс по алгебре a vi a
    • Алгебра clases de valor adsoluto, para primero de secundaria
    • Алгебра clases de valor adsoluto, para primero de secundaria
    • Класс алгебры 6 n
    • Блог о домашних заданиях по алгебре
    • Версия классической алгебры 2-е издание Pearson Modern Classics для.Книга из серии Advanced Mathematics Series * читать
    • Версия классической алгебры 2-е издание Pearson Modern Classics для. Обзор серии Advanced Mathematics Series
    • Алгебра клаудина тевенет (ciclo 2014 2015) (autoguardado)
    • Полная классическая алгебра Palabras
    • Коэффициенты алгебры Местоимения
    • Алгебра совместная
    • Компетентность в алгебре
    • Алгебра Con Sonido
    • Алгебра conamat
    • Алгебра конаматсамсамсам
    • Концепции и приложения алгебры pdf pdf
    • Концепции и приложения алгебры pdf pdf
    • Концепции и приложения алгебры pdf pdf
    • Алгебра коньюнтосвм
    • Коммутационная алгебра1
    • Коммутационная алгебра1
    • Дополнительная практика по связям с алгеброй
    • Алгебра продолжение
    • Выпущенные тестовые вопросы по алгебре CST
    • Алгебра cuaderno2eso ies bahia
    • Алгебра d логическая
    • Алгебра день 01
    • Алгебра де Бальдора
    • Алгебра 1º сек.
    • Algebra De Ardura Ejercicios Pdf 73golkes
    • Алгебра де Бальдора
    • Алгебра де Бальдора.цельб
    • Algebra de baldor ejercicios resueltos
    • Algebra de baldor respuestas
    • Algebra de baldor solucionario
    • Формулы алгебры
    • Алгебра, арифметика, числа и счисление: учебник по математике для средних школ и колледжей
    • Шпаргалка по алгебре, биологии и анатомии на 2017-2018 учебный год
    • Алгебра, книга 1 Стивена Б.Jahnke.Book
    • Алгебра, Книга 2 Прямой курс математики, книга 289
    • Алгебра, Книга 2 (Прямо вперед, большое издание) [ПОЛНОЕ]
    • Алгебра, чарльз леманн
    • Алгебра. .baldor.aurelio
    • Алгебра. 7кл.-дидактич.-мат.-к-макарычеву звавич-л.и.-дьяконова-н.в-2013-192с
    • Алгебра.7кл.-дидактич.-мат.-к-макарычеву звавич-л.и.-дьяконова-н.в-2013-192с
    • Алгебра. 7кл.-в-2ч.-ч.1.-учебник мордкович-а.г-2009—160-е гг.
    • Алгебра. 7кл.-в-2ч.-ч.1.-учебник мордкович-а.г-2009—160-е гг.
    • Алгебра. 7кл.-в-2ч.-ч.1.-учебник мордкович-а.г-2009—160-е гг.
    • Алгебра. Чарльз Х. lehmann ejercicios grupo 7. pág. 62
    • Алгебра: кн.1 (Быстрый обзор Cliffs S.)
    • АЛГЕБРА: КОНТРОЛЬНЫЙ СПИСОК PARA APROBAR ALGEBRA ACADEMIA SANTO DOMINGO MURCIA
    • BOOK_AUDIOBOOK LIBRARY Алгебра и тригонометрия, 5-е издание ‘[Full_Books]’
    • BOOK_HARCOVER LIBRARY Алгебра и тригонометрия, 5-е издание * E-books_online *
    • СКАЧАТЬ [EBOOK] rgxdf451% ** Алгебра и тригонометрия с Analytic Geometry Classic 12-е издание Доступно в 2010 г. Заголовки Enhanced Web Assign 12-е издание
    • скачать_ [стр.d.f] Алгебра и тригонометрия, 10-е издание в твердом переплете ‘Full_Pages’
    • download_ [p.d.f] Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией Classic 12-е издание Доступно в 2010 г. Названия Enhanced Web Assign 12-е издание ‘[Full_Books]’
    • download_ [p.d.f] Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией Classic 12-е издание Доступно в 2010 г. Названия Enhanced Web Assign 12-е издание ‘Read_online’
    • E-BOOK_AUDIOBOOK LIBRARY Алгебра и тригонометрия, 10-е издание, твердый переплет * online_books *
    • E-BOOK_HARCOVER БИБЛИОТЕКА Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией Classic 12-е издание Доступно в 2010 г. Заголовки Enhanced Web Assign 12-е издание ‘[Full_Books]’
    • E-BOOK_TEXTBOOK LIBRARY Алгебра и тригонометрия, 5-е издание ^^ Full_Books ^^
    • E-BOOK_TEXTBOOK LIBRARY Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией Classic 12-е издание Доступно в 2010 г. Алгебра и тригонометрия, 10-е издание, твердый переплет
    • БЕСПЛАТНО [PDF] efc29% @ Алгебра и тригонометрия, 5-е издание
    • FREE_DOWNLOAD_BOOK LIBRARY Алгебра и тригонометрия, 5-е издание ‘Full_ [Pages]’
    • FREE_DOWNLOAD_BOOK LIBRARY Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией Classic 12-е издание Доступно в 2010 г. Названия Enhanced Web Assign 12-е издание * E-books_online *
    • твердый переплет $ @@ Алгебра и тригонометрия 10-е издание Твердый переплет * online_books *
    • hardcover_ $ Алгебра и тригонометрия, 5-е издание ([Читать] _online)
    • hardcover_ $ library Алгебра и тригонометрия 5-е издание * online_books *
    • kindle $ @@ Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией Classic 12-е издание Доступно в 2010 г. Названия Enhanced Web Assign 12-е издание ^^ Full_Books ^^
    • БИБЛИОТЕКА [F.R.E.E] Алгебра и тригонометрия, 10-е издание, твердый переплет * online_books *
    • БИБЛИОТЕКА [O.N.L.I.N.E] Алгебра и тригонометрия 10-е издание в твердом переплете ‘Full_ [Pages]’
    • БИБЛИОТЕКА [O.N.L.I.N.E] Алгебра и тригонометрия для студентов 2-е издание ‘Full_ [Pages]’
    • БИБЛИОТЕКА ~ [БЕСПЛАТНО] ~ Алгебра и тригонометрия для студентов, 2-е издание * E-books_online *
    • П.D.F_EPUB Алгебра и тригонометрия для студентов, 2-е издание * online_books *
    • Библиотека P.D.F_EPUB Алгебра и тригонометрия, 5-е издание ‘Full_ [Pages]’
    • библиотека в мягкой обложке $ @@ Алгебра и тригонометрия 10-е издание Твердый переплет * full_pages *
    • библиотека в мягкой обложке $ @@ Алгебра и тригонометрия, 5-е издание * E-books_online *
    • библиотека в мягкой обложке $ @@ Алгебра и тригонометрия для студентов, 2-е издание ‘[Full_Books]’
    • мягкая обложка $ @@ Алгебра и тригонометрия 5-е издание * online_books *
    • мягкая обложка $ @@ Алгебра и тригонометрия для студентов, 2-е издание ‘[Full_Books]’
    • paperback_ $ library Алгебра и тригонометрия 5-е издание ‘Full_ [Pages]’
    • PDF НЕТ КУПИТЬ $ @ ^^ Алгебра и тригонометрия с Analytic Geometry Classic 12-е издание Доступно в 2010 г. Заголовки Enhanced Web Assign 12-е издание
    • pdf $ library @@ Алгебра и тригонометрия, 10-е издание, твердый переплет * full_pages *
    • pdf $ @@ Алгебра и тригонометрия, 10-е издание, твердый переплет * online_books *
    • pdf_ $ Алгебра и тригонометрия, 10-е издание в твердом переплете ‘Read_online’
    • pdf_ $ library Алгебра и тригонометрия 5-е издание ‘[Full_Books]’
    • Read_EPUB Алгебра и тригонометрия, 10-е издание, твердый переплет * online_books *
    • Read_EPUB Алгебра и тригонометрия, 5-е издание «[Full_Books]»
    • Read_EPUB библиотека алгебры и тригонометрии, 5-е издание ‘[Full_Books]’
    • textbook_ $ Алгебра и тригонометрия для студентов 2-е издание ‘Read_online’
    • ~ [[DONWLOAD]] ~ Алгебра и тригонометрия, 10-е издание, твердый переплет
    • ~ [[DONWLOAD]] ~ Алгебра и тригонометрия, 5-е издание
    • ~ [[СКАЧАТЬ] Без оплаты] ~ Алгебра и тригонометрия для студентов, 2-е издание
    • ~ [[EBOOK]] ~ Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией Классическое 12-е издание Доступно в 2010 г. Заголовки Enhanced Web Assign 12-е издание
    • ~ [[EPUB]] ~ Алгебра и тригонометрия, 5-е издание
    • ~ [[PDF] Не покупать] ~ Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией Classic 12-е издание Доступно в 2010 г. Названия Enhanced Web Assign 12-е издание
    • ~ [[PDF]] ~ Алгебра и тригонометрия, 10-е издание, твердый переплет
    • ~ [[PDF]] ~ Алгебра и тригонометрия для студентов, 2-е издание
    • ~ [СКАЧАТЬ [ЭЛЕКТРОННУЮ КНИГУ]] ~ 10-е издание по алгебре и тригонометрии в твердом переплете
    • ~ [СКАЧАТЬ ЭЛЕКТРОННУЮ КНИГУ] ~ Алгебра и тригонометрия с классической аналитической геометрией, 12-е издание Доступно в 2010 г. Заголовки Enhanced Web Assign 12-е издание
    • ~ [СКАЧАТЬ БЕСПЛАТНО] ~ Алгебра и тригонометрия с классической аналитической геометрией, 12-е издание, доступное в 2010 г.
    • ~ [EBOOK NO Pay] ~ Алгебра и тригонометрия для студентов, 2-е издание
    • ~ [EPUB FREE] ~ 10-е издание по алгебре и тригонометрии в твердом переплете
    • ~ [EPUB FREE] ~ Алгебра и тригонометрия для студентов, 2-е издание
    • ~ [EPUB NO Pay] ~ Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией Классическое 12-е издание Доступно в 2010 г. Заголовки Enhanced Web Assign 12-е издание
    • ~ [EPUB_DOWNLOAD] БИБЛИОТЕКА ~ Алгебра и тригонометрия, 5-е издание ‘Read_online’
    • ~ [EPUB_FREE] БИБЛИОТЕКА ~ 10-е издание по алгебре и тригонометрии в твердом переплете * online_books *
    • ~ [СКАЧАТЬ БЕСПЛАТНО] ~ Алгебра и тригонометрия, 5-е издание
    • ~ [БЕСПЛАТНАЯ КНИГА] ~ 10-е издание по алгебре и тригонометрии в твердом переплете
    • ~ [FREE EPUB] ~ Алгебра и тригонометрия, 5-е издание
    • ~ [БЕСПЛАТНАЯ] БИБЛИОТЕКА ~ 5-е издание по алгебре и тригонометрии * online_books *
    • ~ [БЕСПЛАТНО] ~ Алгебра и тригонометрия, 5-е издание
    • ~ [FREE_DOWNLOAD] БИБЛИОТЕКА ~ Алгебра и тригонометрия, 10-е издание, твердый переплет ‘Full_Pages’
    • ~ [FREE_E-BOOK] БИБЛИОТЕКА ~ 10-е издание по алгебре и тригонометрии в твердом переплете ‘Full_Pages’
    • ~ [FREE_EBOOK] ~ Алгебра и тригонометрия с аналитической геометрией. Классическая 12-е издание. Доступно в 2010 г. Названия расширенного веб-назначения. 12-е издание. ‘Full_ [Pages]’
    • ~ [FREE_EPUB] ~ Алгебра и тригонометрия, 10-е издание в твердом переплете ‘Read_online’
    • ~ [БЕЗ СТОИМОСТИ] ~ 10-е издание по алгебре и тригонометрии в твердом переплете
    • ~ [ONLINE] Алгебра и тригонометрия для студентов, 2-е издание
    • ~ [ONLINE] БИБЛИОТЕКА ~ Алгебра и тригонометрия с Analytic Geometry Classic 12-е издание Доступно в 2010 г. Названия Enhanced Web Assign 12-е издание ‘[Full_Books]’
    • ~ [PDF СКАЧАТЬ] ~ Алгебра и тригонометрия, 5-е издание
    • ~ [PDF СКАЧАТЬ] ~ Алгебра и тригонометрия для студентов, 2-е издание
    • ~ [PDF FREE] ~ Алгебра и тригонометрия, 5-е издание
    • ~ [PDF FREE] ~ Алгебра и тригонометрия с классической аналитической геометрией, 12-е издание Доступно в 2010 г. Заголовки Enhanced Web Assign 12-е издание
    • ~ [PDF NO BUY] ~ Алгебра и тригонометрия, 5-е издание
    • ~ [PDF NO BUY] ~ Алгебра и тригонометрия для студентов, 2-е издание
    • ~ [PDF_DOWNLOAD] БИБЛИОТЕКА ~ Алгебра и тригонометрия, 5-е издание * E-books_online *
    • ~ [PDF_NO_BUY] ~ БИБЛИОТЕКА Алгебра и тригонометрия 5-е издание * full_pages *
    • ~ [ПРОЧИТАТЬ] БИБЛИОТЕКУ ~ Алгебра и тригонометрия для студентов, 2-е издание ([Читать] _online)
    • Álgebra Básico
    • ΑΛΓΕΒΡΑ Β΄ Γενικού Λυκείου
    • ΑΛΓΕΒΡΑ Β΄ Γενικού Λυκείου — λύσεις των ασκήσεων
    • Διαγωνίσματα στην Άλγεβρα Α ‘Γυμνασίου
    1. Просмотр слайд-шоу
    2. а
    3. б
    4. c
    5. d
    6. е
    7. ж
    8. грамм
    9. час
    10. я
    11. j
    12. k
    13. л
    14. м
    15. п
    16. о
    17. п
    18. q
    19. р
    20. s
    21. т
    22. ты
    23. v
    24. ш
    25. Икс
    26. у
    27. z
    28. 0
    29. 1
    30. 2
    31. 3
    32. 4
    33. 5
    34. 6
    35. 7
    36. 8
    37. 9

    Atlanta’s A3C Festival & Conference объявляет о стратегических инвестициях к 15-летнему юбилею — The Gathering Spot

    Лечение непереносимости лактозы — три варианта лечения

    Если вы американец, то, вероятно, выросли с верой в то, что коровье молоко было чудодейственной жидкостью.Помните, что нужно приносить в начальную школу «молочные деньги». «Молоко полезно для тела?» Правильно? Или подумайте о рекламе, в которой какой-то щуплый ботаник рассказывает о том, как он пьет молоко, и однажды он определенно вырастет и станет Скоттом Байо? Конечно, для певцов молоко тоже может быть полезным. Десятки из них были показаны с молочными усами в фильме «Got Milk?» рекламная кампания. Вот некоторые из моих личных фаворитов:

    Пищеварительные ферменты извлекаются из растений. Ферменты животного происхождения производятся из поджелудочной железы забитых свиней или коров.В отличие от растительных ферментов, которые действуют в кислой среде желудка, а также в щелочной среде тонкого кишечника, ферменты поджелудочной железы действуют только в щелочной среде тонкого кишечника. Кроме того, ферменты поджелудочной железы обычно разрушаются кислотами в желудке, и поэтому они не так эффективны, как ферменты растений. Хорошая новость заключается в том, что протеаза, амилаза, липаза, лактаза, целлюлаза и другие могут быть основаны на растительных ферментах.

    Диагностика непереносимости лактозы — сложная задача.Это связано с тем, что трудно обнаружить продукты, содержащие молочные продукты. Если вы уже знаете, что у вас может быть непереносимость лактозы, вы, вероятно, избегаете обычных продуктов, таких как молоко и сыр. Однако вы можете неосознанно употреблять пищу с лактозой в качестве одного из ингредиентов, например, обработанные злаки, супы, напитки для завтрака, мясные обеды, выпечку и маргарин.

    Врожденная непереносимость лактозы требует отсутствия фермента лактазы при рождении из-за мутаций в гене, ответственном за кодирование лактазы.Часто это очень редкая форма дефицита, и симптомы появляются вскоре после рождения.

    Интересно, что у кавказцев редко бывают проблемы с этой проблемой. Это гораздо чаще встречается у людей из Африки, Азии, а также с Ближнего Востока. Согласно одному исследованию, «от 5 процентов кавказцев и выше до 75 процентов не-кавказцев, выживших в Австралии, страдают непереносимостью лактозы».