Мат 4 кл моро: ГДЗ по Математике 4 класс Моро часть 1, 2 Учебник

Содержание

ГДЗ по Математике 4 класс Моро часть 1, 2 Учебник

В начальной школе родители уже могут заметить рвение своего чадо к тому или иному предмету, а это значит, что можно задуматься о том, на что конкретно делать упор, будь то гуманитарные науки или же технические. Следующим этапом станет средняя школа, там ученик столкнется с более сложными предметами – алгеброй и геометрией. Математика формирует у ребенка логическое мышление, умение быстро и точно делать подсчеты.

Но не всегда четвероклассник в силах разобраться домашнем задании самостоятельно и если взрослых нет рядом или они просто не могу объяснить тему в силу того, что окончили школу достаточно давно, то на помощь может придти ГДЗ.

Почему решебник по математике для 4 класса (авторы: М. И. Моро, М. А. Бантова, Г. В. Бельтюкова) может стать отличным помощником?

В трудных задачах и пропущенных темах, поможет сборник, который обладает следующими преимуществами:

  • упражнения полностью соответствуют стандартам ФГОС;
  • доступ к сервису 24/7;
  • готовые правильные ответы;
  • успешная сдача контрольных и самостоятельных работ;
  • уверенность на уроках в школе;
  • самостоятельность и ответственность;

Учебник состоит из двух частей и издан компанией «Просвещение» в 2015 году. Решебник содержит в себе все готовые правильные ответы упражнений, которые представлены в бумажном издании.

Родители должны объяснить ребенку, как правильно и в каких целях пользоваться ГДЗ, чтобы избежать бездумного списывания. Такой помощник может повысить успеваемость и в дневнике могут прекратиться систематические «двойки». Конечно можно нанимать дорогостоящих репетиторов или заставлять зубрить материал, но зачем, если можно облегчить задачу всем. Тогда появится больше времени на любые развлечения и хобби, может быть ребенок всегда хотел заниматься пением или танцами, а вынуждать его сидеть за скучной математикой не самое лучшее дело.

Из чего состоит сборник по математике Моро?

При переходе в 5 класс, учащийся уже должен придти с багажом таких тем, как:

  • среднее арифметическое;
  • числа до 1000;
  • числа после 1000;
  • сложение и вычитание;
  • деление и умножение;
  • величины;
  • определение скорости, расстояния и т. п.

Для преподавателей это отличная возможность дать себе разгрузку после тяжелого дня, ведь домашки в этой куче тетрадей теперь можно проверить и в школе, а дома заняться своими любимыми домашними делами.

Моро. Решебник 1, 2 часть

ГДЗ по математике для 4 класса Моро – это сборник готовых домашних заданий: решенные задачи, примеры, уравнения, неравенства по учебнику авторитетных российских математиков – М.И. Моро, М.А. Бантовой, Г.В. Бельтюковой и др. Его используют в качестве базового пособия для четвероклассников во многих центральных и региональных школах РФ.

Структура ГДЗ по учебнику математики четвертого класса от Моро

В четвертом классе школьная программа изучения предписывает решение задач и примеров с числами от 1 до 1000, умножение и деление столбиком, определение скорости, времени и расстояния.  Именно в 4-м классе закладывается база для изучения углубленных основ арифметики, а после – алгебры, геометрии, химии и физики.

ГДЗ по математике 4 класса Моро, составленные на основе учебника 2015 года в его 4-м издании, включают в себя примеры и задачи на такие темы:

  • четыре арифметических действия: сложение, вычитание, умножение, деление;
  • диаграммы;
  • сложение и вычитание, умножение и деление величин;
  • скорость, время, расстояние;
  • умножение и деление на числа, оканчивающиеся нулями;
  • умножение и деление на двузначное и трёхзначное число;
  • числа от 1 до 1000;
  • уравнения и неравенства с одной переменной.

В четвертом классе завершается курс средней школы. Ученики переходят на новую степень и должны уметь решать примеры и задачи самостоятельно. Цель решебника по математике к учебнику Моро – представить детальные алгоритмы решений, разъяснить материал, пройденный в классе.

Готовое домашнее задание для 4 класса на сайте ГДЗ Путина поможет не только ученикам, но их родителям, которые часто делают уроки вместе со своими детьми. Это также способ отказаться от услуг репетиторов и платных подготовительных курсов.

Правильные решения от ГДЗ Путина по математике 4 класса к Моро

Чтобы найти решение домашней задачи в интернете, достаточно за пару кликов отыскать нужный решебник. Однако не все сайты предлагают подробные решения и верные ответы. В чем преимущества портала ГДЗ от Путина? Почему именно его часто выбирают ученики младших классов и их родители?

  • здесь можно найти несколько вариантов решения одной задачки;
  • ответы оформлены по требованиям Минобразования России;
  • все примеры с ответами доступны без регистрации и бесплатно;
  • информация корректно отображается на телефонах, компьютерах и планшетах.

Перечисленные критерии важны для пользователей ГДЗ по математике 4 класса к учебнику Моро: ученики получают подробные описания решений и могут разобраться со сложными темами, их родители – в любое время проверить домашнюю работу их чад.

Поскольку задачи и примеры приводятся в нескольких вариантах выполнения, то можно выбрать самый понятный и удобный вариант, взять его за основу, разобрать и запомнить.

ГДЗ Математика 4 класс Моро, Бантова часть 1, 2 на Решалка

Родители с педагогами продолжают спорить о необходимом объеме заданий на дом для школьников. Когда норма рабочих часов взрослых людей 40 часов в неделю, учеников нагружают по 50 и более. И цифра растет ежегодно. Эта ситуация волнует не только детей, но и родителей, которым приходится проводить все вечера за занятиями. Ведь вариант с репетиторством далеко не каждому по карману. Часто весь материал, который не успели объяснить на уроке, задают на самостоятельное изучение домой. Математика обязательная дисциплина на многих вступительных экзаменах, по ней сдают ЕГЭ и ЭГЕ, а в младших классах изучаются базовые понятия, без которых потом будет сложнее углубиться предметно. Поэтому так важно не допускать пробелов.

Пособие по математике за 4 класс (часть 1, 2)

Чтобы не просиживать вечера напролет за учебниками, стоит побеспокоиться заранее о вспомогательных материалах. Готовые домашние задания помогут быстрее решить практические упражнения, лучше усвоить материал и закрепить алгоритмы решения однотипных задач.

Под авторством Моро, Бантовой вышло отличное пособие по математике для 4 класса и ГДЗ по нему есть на Reshalka.com. Это не просто учебник с ответами, а полностью детализированное описание пошагового решения.

2 части пособия, проверенные квалифицированными педагогами

Для 4 класса решебник станет отличным вспомогательным ресурсом, когда по какой-либо причине ребенок отсутствовал на уроке или плохо усвоил определенную тему. Он поможет качественно подготовиться к контрольной работе или экзамену, разобраться по примерам, как решать подобные упражнения.
Для 4 класса готовые домашние задания по математике содержат проверенные решения с ответами. Помимо умножения, деления, сочетания и вычитания, пособие из двух частей авторов Моро и Бантовой обучит приемам вычисления, измерения длины, массы, определения времени, площади фигур. Четвероклассники научатся использовать обобщенные понятия для арифметических и практических задач. Кроме подготовки к занятиям или контрольным срезам, школьники смогут проработать допущенные ошибки, улучшить свою успеваемость.

С онлайн-сервисом ГДЗ «Решалка» Ваш ребенок не будет переутомляться, сможет посещать любимые кружки без ущерба оценкам.

ГДЗ по математике 4 класс часть 1, 2 Моро, Бантова, Бельтюкова Просвещение

Пособия Моро – базовый учебник и практикумы к нему являются одними из наиболее распространенных комплектов к школьным программам по дисциплине в младшей школе. Например, потому что материал в них изложен в наглядной форме, в четкой диалектической последовательности от простого задания – к сложному. По этой же причине и представленные к этому учебнику гдз по математике за 4 класс Моро максимально востребованы школьниками, и не только ими.

Кем востребованы онлайн решения по математика за 4 класс (авторы Моро, Бантова)?

В числе активных пользователей таких пособий и сборников ответов к ним:

  • родители четвероклассников, которые хотят быстро и без проблем проверить грамотность выполнения своими детьми домашних заданий по предмету, не тратя на это много времени и не вникая глубоко в суть предмета;
  • репетиторы и руководители кружков и курсов дополнительного образования. Многие из них не знакомы с образовательными стандартами, и решения онлайн – отличная идея, чтобы ознакомиться с порядком преподавания дисциплины и оформления ученических работ. То есть, это позволит им более четко и грамотно давать материал, информацию своим ученикам;
  • сами школьные педагоги, чтобы оперативно проверить тетради, высвободив время на другие, не менее важные и срочные дела.

Преимущества сборника ответов по математике для 4 класса Моро, отмечаемые всеми без исключения пользователями, заключаются в:

  • наглядности и доступности материала, его четкой систематизации;
  • правильно организованном поиске, позволяющим быстро найти нужный ответ не только по названию учебного пособия и автору, но и по параграфу, теме, вопросам и номерам страниц;
  • возможности воспользоваться ресурсом в любое время, 24 часа в сутки каждый день;
  • большом объеме представленной информации на портале, наличии ответов к заданиям по всем программам и УМК, в том числе – к пособиям для углубленного изучения предмета.

ГДЗ по математике 4 класс Моро Бантова Бельтюкова учебник

Математика – это один из важных предметов в школьной программе. Изучению этой дисциплины уделяется немаловажное значение. Наука является достаточно сложно, тесно пересекается с другими школьными предметами. Основы математики помогут ученику разобраться в химии, физике, геометрии.

Учащиеся четвертого класса не всегда могут справиться с таким объемом знаний, полностью усвоить материал. Известно, что с каждым классом происходит повышение уровня сложности заданий. Ребенок может не воспринять информацию по причине своего индивидуального мышления. Каждый родитель хочет помочь, чтобы ученик разобрался в вычислении сложных математических алгоритмов, смог легко и свободно решать непростые геометрические задачи.

Когда возникают проблемы, можно всегда воспользоваться готовыми домашними заданиями по математике для 4 класса (авторы: М.И. Моро, М.А. Бантова, Г.В. Бельтюкова). Это специальный решебник, который полностью соответствует установленным стандартам ФГОС.

В пособии содержатся правильные готовые решения, ответы на все задачи.

Почему ученики используют сборник ответов по математике 4 класс Моро?

У многих родителей сложилось неправильное мнение о важности ГДЗ по учебнику для математики. Это специальное пособие, которое разработано для помощи в обучении ребенка. Посмотреть и ознакомиться с алгоритмом решения задач смогут не только дети, но и родители. Подробные разъяснения помогут взрослым понять принцип математических вычислений, чтобы объяснить материал ученику.

Ребенок может самостоятельно ознакомиться с интересующей информацией, чтобы разобраться в сложной теме без помощи взрослых. Можно выделить следующие преимущества сборника:

  • получение круглосуточного доступа к ресурсу;
  • удобный формат обучения для учеников;
  • наличие правильных и готовых ответов ко всем заданиям по учебнику для математики;
  • подробное решение с разъяснениями по каждой задаче;
  • использовать можно на любом гаджете и мобильном устройстве.
Готовые домашние задания представляют собой тематическую литературу.

В чем польза готовых домашних заданий по математике за 4 класс?

Решебник по математике за 4 класс поможет ученику быстро справиться с домашним заданием. Родители, которые переживают, что школьник будет бездумно переписывать материал, должны научить ребенка правильно использовать готовые домашние задания и объяснить цель такого пособия.

Можно привести простой пример. Школьник, который всегда получал хорошие отметки и преуспевал в программе, может испытывать определенные трудности по математике. Это довольно сложный предмет. С каждым годом уровень нагрузки повышается, поэтому с началом средней школы материал подают быстро, он становится более специализированным.

Если ученик не смог полностью или совсем разобраться в новой теме, пропустил занятия по причине болезни, встает вопрос о необходимости подтянуть материал. Не каждый учитель готов уделить больше внимания одному ребенку и предоставить ему консультацию. Родители также могут быть занятыми и забыть школьную программу по конкретной теме.

Ребенок может самостоятельно разобраться с новым и сложным материалом, если будет использовать  сборник с готовыми домашними заданиями. При грамотном подходе – это отличный домашний помощник. Не обязательно бездумно переписывать все решения. Их можно всегда использовать в качестве примера, чтобы разобраться с другими сложными математическими алгоритмами. Решебник также станет шпаргалкой.

К каждой теме и решению представлены подробные разъяснения, комментарии автора. Ученик сможет быстро ознакомиться с нужной информацией, чтобы усвоить новый материал. Решебник отлично подойдет для использования учителем. При помощи этого онлайн пособия можно легко и быстро составить контрольную или самостоятельную проверку для диагностики знаний учеников. Благодаря этому учителю не потребуется забирать тяжелые тетради домой.

Все эти преимущества позволяют оценить реальную пользу от готовых домашних заданий по учебнику математики за 4 класс под авторством М. И. Моро. Решебник станет незаменимым помощником для преуспевающих детей, которые могут легко тренироваться в решении задач, чтобы закрепить свои знания, повторить материал перед контрольной работой.

Самостоятельные работы и задачи по математике для 4 класса за 1, 2, 3 и 4 четверти по учебнику Моро М.И.

Дата публикации: .

Самостоятельные на темы: «Разряды числа», «Умножение и деление», «Выражения» и пр.


ЗАДАНИЯ по ТЕМАМ:


– «Нумерация чисел до 1000 и больше 1000.»
– «Величины. Сравнение и переводы величин. Общие задачи на величины.»
– «Длина, единицы и меры длины, измерение длины.»
– «Площадь и периметр, нахождение и расчет площади и периметра.»
– «Объем, единицы объема, измерение объема»
– «Геометрические задачи»
– «Скорость, время,расстояние.»
– «Сложение многозначных чисел.»
– «Вычитание многозначных чисел.»
– «Сложение и вычитание многозначных чисел. «
– «Умножение и деление многозначных чисел.»
– «Деление многозначных чисел, свойства деления.»
– «Дроби, решение дробей, сложение и вычитание дробей.»
– «Уравнения, решение уравнений.»
– «Устный счет.»
– «Логические задачи.»
– «Текстовые задачи.»

Дополнительные материалы
Уважаемые пользователи, не забывайте оставлять свои комментарии, отзывы, пожелания. Все материалы проверены антивирусной программой.

Скачать: Задачи и примеры для самостоятельных работ по математике для 4 класса
1 и 2 четверти (PDF)      3 и 4 четверти (PDF)

Обучающие пособия и тренажеры для 4 класса в интернет-магазине «Интеграл»
М. И. Моро    Л. Г. Петерсон    Б.П.Гейдмана    Т.Е.Демидовой



Самостоятельная работа №1 (1 четверть)

Вариант I.

1. Представьте эти словосочетания в виде числа.

а) Триста пять тысяч сорок девять __________________
б) Пятьдесят три тысячи восемьсот три __________________
в) Четырнадцать тысяч семьсот три __________________

2. Решите примеры.

а) 198 + 755 =б) 473 + 97 =в) 414 + 144 =
г) 734 — 267 =д) 888 — 561 =е) 873 — 728 =
ж) 7 * 9 =з) 1 * 6 =к) 9 * 13 =
л) 24 : 8 =м) 21 : 3 =н) 0 : 7 =

Вариант II.

1. Представь эти словосочетания в виде числа.

а) Пятьсот сорок тысяч семьдесят __________________
б) Четырнадцать тысяч девяносто восемь __________________
в) Восемь тысяч триста __________________

2. Решите примеры.

а) 293 + 145 =б) 289 + 461 =в) 414 + 580 =
г) 534 — 119 =д) 712 — 245 =е) 473 — 401 =
ж) 17 * 5 =з) 11 * 6 =к) 9 * 4 =
л) 50 : 5 =м) 22 : 11 =н) 0 : 12 =

Вариант III.

1. Представь эти словосочетания в виде числа.

а) Двадцать три тысячи один __________________
б) Сто тысяч восемьдесят восемь __________________
в) Пятнадцать тысяч триста одиннадцать __________________

2. Решите примеры.

а) 401 + 98 =б) 473 + 399 =в) 554 + 295 =
г) 734 — 395 =д) 643 — 402 =е) 873 — 556 =
ж) 8 * 3 =з) 11 * 8 =к) 3 * 14 =
л) 3 : 1 =м) 41 : 41 =н) 0 : 4 =

Самостоятельная работа №2 (1 четверть)

Вариант I.

1. Решите примеры.

а) 2 * 3426 =б) 3 * 789 =в) 9 * 657 =г) 8 * 4895 =
д) 2088 : 4 =е) 2739 : 3 =ж) 5936 : 2 =з) 8470 : 5 =

2. Реши задачу.

Велосипедист проехал 60 километров за 3 часа. Сколько километров он проедет за 7 часов?

Вариант II.

1. Решите примеры.

а) 5 * 4432 =б) 6 * 434 =в) 7 * 668 =г) 8 * 8764 =
е) 6032 : 4 =ж) 1071 : 3 =з) 3452 : 2 =к) 6850 : 5 =

2. Реши задачу.

Машина проезжает 25 километров за 30 минут. Сколько километров она преодолеет за 4 часа?

Вариант III.

1. Решите примеры.

а) 5 * 324 =б) 6 * 6792 =в) 7 * 4056 =г) 8 * 3784 =
д) 4484 : 4 =е) 2733 : 3 =ж) 5962 : 2 =з) 5965 : 5 =

2. Реши задачу.

Лыжник пробежал 7 километров за 15 минут. Какое расстояние он пробежит за 1 час 30 минут?

Самостоятельная работа №3 (2 четверть)

Вариант I.

1. Решите примеры.

а) 4 754 + 37 324 =б) 3 846 + 65 792 =в) 74 294 — 4 056 =г) 8 495 — 7 784 =

2. Реши:

В первый день школьники собрали 3 т 540 кг яблок. Во второй день – на 300 кг меньше. Весь урожай упаковали в мешки по 30 кг. Сколько мешков понадобилось?

3. Найдите значение выражения: 475 * 8 + (3 745 — 2 495) =

4. Реши:

Машина проехала 450 км со скоростью 90 км/час, затем она проехала ещё 40 минут. Сколько минут она потратила на весь путь?

Вариант II.

1. Решите примеры.

а) 14 495 + 12 333 =б) 23 846 + 29 792 =в) 7 294 — 4 996 =г) 6 935 — 3 564 =

2. Реши:

На складе было 3 т 340 кг сахара. Привезли ещё 10 мешков по 45 кг. Сколько кг сахара стало на складе?

3. Найдите значение выражения: 295 * 7 + (9 753 — 1 294) =

4. Реши:

Локомотив проехал 4 часа со скоростью 70 км/ч, затем он снизил скорость на 10 км/час и проехал ещё 2 часа. Сколько км проехал локомотив?

Вариант II.

1. Решите примеры.

а) 14 394 + 17 394 =б) 5 436 + 27 452 =в) 19 234 — 14 396 =г) 28 885 — 17 724 =

2. Реши:

В школу привезли 1 т 540 кг картофеля. Каждый день в школе съедали по 73 кг. Сколько картофеля осталось через 9 дней?

3. Найдите значение выражения: 389 * 5 + (3 555 — 1 395) =

4. Реши:

Велосипедист проехал 4 часа со скоростью 40 км/ч, затем он проехал ещё 1 час со скоростью 20 км/час. Сколько км преодолел велосипедист?

Самостоятельная работа №4 (2 четверть)

Вариант I.

1. Решите примеры.

а) 579 * 4 =б) 921 * 5 =в) 453 * 9 =г) 614 * 8 =
д) 3 672 : 4 =ж) 7 488 : 8 =з) 6 417 : 9 =к) 4 492 : 2 =

2. Решите примеры.

а) 5 932 — 412 * 4 + 3 669 : 3 =б) 4 290 : (6 — 1) + 2 305 * 7 =
в) 6 684 : 6 — 339 + 3 * 289 =г) 7 * (674 — 278) + 6 777 : 9 =

3. Решите уравнения.

а) 3 * 682 = X — 1 301б) 6 300 : 6 = Y — 2 455

4. Реши:

Каждая корова дает примерно 16 литров молока в день. Сколько молока фермер получает за неделю, если у него всего 9 коров?

5. Посмотрите внимательно на рисунок и выпишите.


а) Номера прямоугольных треугольников: _______
б) Номера тупоугольных треугольников: _______
в) Номера остроугольных треугольников: _______

6. На рисунке изображены 2 прямоугольника и квадрат, даны их размеры. Рассчитайте периметры и площади фигур, изображенных на рисунке. Найдите общую площадь всех фигур.

Вариант II.

1. Решите примеры.

а) 482 * 6 =б) 412 * 7 =в) 923 * 2 =г) 612 * 4 =
д) 3 423 : 7 =е) 4 239 : 9 =ж) 6 405 : 5 =з) 4 368 : 2 =

2. Решите примеры.

а) 3 456 — 228 * 3 + 7 101 : 9 =б) 1 548 : (9 — 5) + 921 * 4 =
в) 8 816 : 4 — 1 782 + 4 * 1 528 =г) 9 * (433 — 202) + 4 123 : 7 =

3. Решите уравнения.

а) 2 * 597 = X — 4 502б) 3 892 : 7 = Y — 2 364

4. Реши:

Швея шьёт 18 пар рукавиц за смену. Сколько пар рукавиц сошьёт бригада за 6 дней, если в бригаде работает 7 человек?

5. Посмотрите внимательно на рисунок и выпишите:


1. Номера прямоугольных треугольников: _______
2. Номера тупоугольных треугольников: _______
3. Номера остроугольных треугольников: _______

6. На рисунке изображены один прямоугольник и два квадрата, даны их размеры. Рассчитайте периметры и площади фигур, изображенных на рисунке. Найдите общую площадь всех фигур.

Вариант III.

1. Решите примеры.

а) 433 * 5 =б) 6 * 329 =в) 901 * 3 =г) 8 * 427 =
д) 5 971 : 7 =ж) 3 384 : 8 =з) 4 965 : 5 =к) 4 292 : 2 =

2. Решите примеры.

а) 7 543 — 165 * 6 + 3981 : 3 =б) 4 765 : (2 + 3) + 6 * 763 =
7 865 : 5 — 1 075 + 6 * 763 =8 * (397 — 11) + 3 294 : 6 =

3. Решите уравнения.

а) 3 * 586 = X — 3 569б) 6 309 : 3 = Y — 4 596

4. Реши:

Рабочий делает 15 деталей за смену. Сколько деталей сделает бригада за 8 дней, если в бригаде работает 6 человек?

5. Посмотрите внимательно на рисунок и выпишите.


а) Номера прямоугольных треугольников: _______
б) Номера тупоугольных треугольников: _______
в) Номера остроугольных треугольников: _______

6. На рисунке изображены 1 прямоугольник и два квадрата, даны их размеры. Рассчитайте периметры и площади фигур, изображенных на рисунке. Найдите общую площадь всех фигур.

Самостоятельная работа №5 (3 четверть)

Вариант I.

1. Решите примеры.

а) 67 * 30 =б) 234 * 63 =
в) 542 * 70 =г) 86 * 25 =
д) 750 : 50 =е) 640 : 80 =
ж) 669 : 3 =з) 138 : 46 =

2. Реши:

На склад привезли 2 тонны 740 кг крупы, затем увезли 10 мешков по 46 кг крупы в каждом мешке. Сколько крупы осталось на складе?

3. Реши:

С двух пристаней, расстояние между которыми составляет 200 км, на встречу друг другу одновременно отправились 2 катера. Через 5 часов они встретились. С какой скоростью шел первый катер, если скорость второго катера составляла 18 км/час?

4. Найдите значение выражения.

а) (1 845 * 6 — 219 : 3) — 345 =б) 45 697 — (3 451 * 6 + 3202 : 2) =

Вариант II.

1. Решите примеры.

а) 46 * 30 =б) 214 * 61 =
в) 245 * 30 =г) 27 * 48 =
д) 450 : 50 =е) 320 : 80 =
ж) 483 : 3 =з) 230 : 46 =

2. Реши:

В столовую привезли 2580 кг сахара. Каждый день использовали по 55 кг. Сколько кг сахара осталось в столовой через 22 дня?

3. Реши:

Из двух деревень навстречу друг друга вышли два путника. Расстояние между деревнями составляет 84 км. Встретились они через 6 часов. С какой скоростью шел первый путник, если скорость второго – 8 км/час?

4. Найдите значение выражения.

а) (5 672 * 3 — 8 120 : 4) — 2 948 =б) 19 697 — (6 451 * 2 + 3208 : 2) =

Вариант III.

1. Решите примеры.

а) 134 * 70 =б) 43 * 50
в) 23 * 80 =г) 186 * 35 =
д) 840 : 40 =е) 990 : 30 =
ж) 453 : 3 =з) 276 : 46 =

2. Реши:

В мастерскую привезли 3 574 деталей. Для ремонта каждый день использовали 35 деталей. Сколько деталей осталось через 40 дней?

3. Реши:

Из двух городов навстречу друг другу выехали 2 поезда. Расстояние между городами составляет 840 км. Встретились они через 7 часов. С какой скоростью шел первый поезд, если скорость второго – 70 км/час?

4. Найдите значение выражения.

а) (7 892 — 237 : 3) — 345 * 5 =б) 15 676 — (4 567 * 6 + 6 788 : 2) =

Самостоятельная работа №6 ( 4 четверть)

Вариант I.

1. Решите примеры.

а) 40 584 : 89 =б) 25 506 : 78 =
в) 388 512 : 456 =г) 119 727 : 159 =
д) 241 * 467 =е) 819 * 178 =
ж) 667 * 456 =з) 417 * 159 =

2. Переведите из одной единицы измерения в другую.

а) 8 ч 11 мин = … сб) 1 т 2 ц 73 кг = … кг
в) 1 км 52 м = … дмг) 28 ч 53 мин = … мин

3. Реши:

Отряд школьников прошел 20 км. Это составляет четверть пути. Сколько должны пройти школьники?

Вариант II.

1. Решите примеры.

а) 27 306 : 74 =б) 8 892 : 12 =
в) 118 449 : 123 =г) 194 768 : 259 =
д) 241 * 467 =е) 819 * 178 =
ж) 621 * 628 =з) 168 * 743 =

2. Переведите из одной единицы измерения в другую.

а) 1 ч 15 мин = … сб) 5 т 6 ц 345 кг = … кг
в) 2 км 546 м = … дмг) 1 сутки 5 ч = … мин

3. Реши:

Турист прошел 15 км. Это составляет треть пути. Сколько должен пройти турист?

Вариант III.

1. Решите примеры.

а) 229 457 : 269 =б) 824 328 : 856 =
в) 117 819 : 159 =г) 71 686 : 452 =
д) 524 * 409 =е) 332 * 742 =
ж) 226 * 489 =з) 435 * 721 =

2. Переведите из одной единицы измерения в другую.

а) 3 ч 47 мин = … сб) 12 т 4 ц 23 кг = … кг
в) 12 км = … дмг) 5 ч 13 мин = … мин

3. Реши:

Пешеход прошел 18 км. Это составляет пятую часть пути. Сколько должен пройти пешеход?

Самостоятельная работа №7 (4 четверть)

Вариант I.

1. Решите примеры.

а) 2 618 + 8 567 =б) 25 346 — 5 441 =
в) 845 * 18 =г) 43 776 : 96 =

2. Найдите значения выражений.

а) 5600 : 70 — 640 : 80 =
б) (123 299 — 22 395) : 2 — 23 * 89 =

3. Реши:

Из города одновременно и в одном направлении выехали автомобиль и велосипедист. Скорость автомобиля – 82 км/час, а велосипедиста – 21 км/час. Какое расстояние будет между ними через 3 часа?

Вариант II.

1. Решите примеры.

а) 6 723 + 16 573 =б) 53 551 — 897 =
в) 715 * 34 =г) 15 356 : 698 =

2. Найдите значения выражений.

а) 7200 : 80 + 240 : 80 =
б) ( 16 299 — 2 885 ) : 2 — 23 * 34 =

3. Реши:

Из двух городов одновременно навстречу друг другу выехали грузовик и автомобиль. Скорость грузовика – 48 км/час, а автомобиля – 72 км/час. Через какое время они встретятся, если расстояние между городами составляет 360 км?

Вариант III.

1. Решите примеры.

а) 3 456 + 17 342 =б) 51 345 — 945=
в) 788 * 43 =г) 38 340 : 45 =

2. Найдите значения выражений.

а) 5600 : 70 — 640 : 80 =
б) (123 299 — 22 395) : 2 — 23 * 89 =

3. Реши:

Из города одновременно в разных направлениях выехали автомобиль и велосипедист. Скорость автомобиля – 65 км/час, а велосипедиста – 25 км/час. Какое расстояние будет между ними через 3 часа?

Материалы для подготовки к самостоятельным работам

1. Запиши числа, которые содержат:

5 сот. 9 дес. 9 ед. = _____      1 сот. 3 дес. 3 ед. = _____

4 сот. 0 дес. 3 ед. = _____      9 сот. 4 дес. 1 ед. = _____

0 сот. 9 дес. 6 ед. = _____      8 сот. 4 дес. 1 ед. = _____

4. Заполни таблицу.


g 457 457 467 447 437 477 487
g+33
b 554 453 355 100 274 178 593
b-24 . ..

c 175 709 532 325 324 387 786
c+17

Заполните таблицу

Слагаемое 300 255 177 238 312 387
Слагаемое 557 198 679 411 211 504 236
Сумма 948

Заполните таблицу

Уменьшаемое 402 744 762
Вычитаемое 191 374 605 305 245 184
Разница 330 171 195 272 119

4. Вычисли и выполни проверку.

702 451 899 975 237
332 + 289 553 + 482 117
396 204 654 973 832
+ 183 178 + 425 874 + 393

4. Вычисли и выполни проверку.

219 838 741 343 657
114 729 126 340 572
238 215 849 477 384
136 104 216 388 302

Реши уравнения

46 x = 28 y 46 = 52 x 1 = 84
x = y = x =

Реши уравнения

30 x = 16 y + 15 = 21 x 42 = 69
x = y = x =

84. Сколько единиц каждого разряда в числах:

6856, 507, 300 тыс., 16911, 984, 783 тыс., 939, 9658, 404 тыс.?

Что обозначают одинаковые цифры в числах:

1 100 6 6000 13 13000 78 78000 167 167000 257 257000

Страница 77 (учебник Моро 1 часть 4 класс) ответы по математике

333. Выполни умножение, используя, когда это удобно, перестановку множителей.

1)

2)

19400 м = 19 км 400 м
7208 кг = 72 ц 08 кг

334. В куске 40 м полотна. От него отрезали полотна на 6 детских простыней, по 1 м 80 см на каждую, и на наволочки 10 м 20 см. Сколько метров полотна осталось?

1) 1 м 80 см * 6 = 6 м 480 см = 10 м 80 см плотна ушло на простыни.
2) 10 м 80 см + 10 м 20 см = 21 м полотна ушло на простыни и наволочки.
3) 40 м — 21 м = 19 м полотна осталось.
Ответ: 19 м.

335. В мастерской сшили 6 простыней, расходуя на каждую по 2 м 20 см полотна, и 8 наволочек, расходуя на каждую по 1 м 25 см полотна. Поставь вопрос и реши задачу.

Сколько метров полотна израсходовали на простыни и наволочки?

1) 2 м 20 см * 6 = 12 м 120 см = 13 м 20 см полотна ушло на простыни.
2) 1 м 25 см * 8 = 8 м 200 см = 10 м полотна пошло на наволочки.
3) 13 м 20 см + 10 м = 23 м 20 см полотна израсходовали всего.
Ответ: 23 м 20 см.

336. Папа прошёл 500 м за 5 мин. Сколько километров он пройдёт за 1 ч, если считать, что за каждую минуту он проходит одинаковое количество метров?

1 ч = 60 мин.

1) 500 : 5 = 100 м проходит папа за 1 мин.
2) 100 * 60 = 6000 м = 6 км прошёл папа за 1 ч.
Ответ: 6 км.

337.

35894 + 7068 − 9408 = 42962 − 9408 = 33554

(90 + 1) * 100 − 64 : 4 = 91 * 100 − 64 : 4 = 9100 − 16 = 9084

98888 + (60100 − 7302) = 98888 + 52798 = 151686

90 + 1 * (100 − 64) : 4 = 90 + 36 : 4 = 90 + 9 = 99

338.
1) Сравни площади прямоугольников ABCD и КМОР.
2) Сравни площади квадрата ATFD и треугольника КОР.

1) площади прямоугольников ABCD и КМОР равны.
2) площади квадрата ATFD и треугольника КОР равны (они делят одинаковые по площади прямоугольники на 2 равные части).

339. В первой корзине было 25 кг слив, а во второй — на 7 кг меньше. Из первой корзины переложили во вторую 4 кг слив. Догадайся, в какой корзине слив стало больше и на сколько килограммов. Проверь себя вычислением.

1) 25 — 7 = 18 кг масса слив во второй корзине.
2) 25 — 4 = 21 кг слив стало в первой корзине.
3) 18 + 4 = 22 кг слив стало во второй корзине.
4) На 22 — 21 = 1 кг сливы стало больше во второй корзине.
Ответ: во второй корзине на 1 кг больше.

Задание под знаком вопроса.

26 м 85 см * 7 = 182 м 595 см = 187 м 95 см
1 т 250 кг * 8 = 8 т 2000 кг = 10 т
190 мм2 * 5 = 950 мм2

Прорыв в иммунотерапии в лечении рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи

Рак (Базель). 2020 сен; 12 (9): 2691.

Кристиан Борель

1 Отделение медицинской онкологии, Institut de Cancérologie Strasbourg Europe, 67200 Страсбург, Франция; [email protected]

Ален К. Юнг

2 Laboratoire de Biologie Tumorale, Institut de Cancérologie Strasbourg Europe, 67200 Страсбург, Франция; уэ[email protected]

3 Лаборатория STREINTH (реакция на стресс и инновационные методы лечения), Inserm IRFAC UMR_S1113, Université de Strasbourg, 3 av. Molière, 67200 Strasbourg, France

Mickaël Burgy

1 Отделение медицинской онкологии, Institut de Cancérologie Strasbourg Europe, 67200 Strasbourg, France; [email protected]

1 Отделение медицинской онкологии, Institut de Cancérologie Strasbourg Europe, 67200 Страсбург, Франция; [email protected]м 2 Лаборатория биологической опухоли, Институт канцерологии Страсбурга, Европа, 67200 Страсбург, Франция; [email protected]

3 Лаборатория STREINTH (реакция на стресс и инновационные методы лечения), Inserm IRFAC UMR_S1113, Université de Strasbourg, 3 av. Molière, 67200 Strasbourg, France

Поступила в редакцию 31 августа 2020 г .; Принято 17 сентября 2020 г.

Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья представляет собой статью в открытом доступе, распространяемую в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http: // creativecommons.org / licenses / by / 4.0 /). Эту статью цитировали в других статьях в PMC.

Abstract

Simple Summary

Плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC) при местнораспространенном заболевании рецидивирует более чем в 50% случаев после хирургического вмешательства и / или химиолучевой терапии. В этом случае прогноз очень плохой при химиотерапии на основе платины, дающей медианную выживаемость 10 месяцев и 2-летнюю выживаемость менее 20%. В последние годы иммунотерапия изменила лечение и прогноз нескольких типов опухолей.Учитывая их воспалительный профиль и высокую мутационную нагрузку, HNSCC является хорошим кандидатом для иммунотерапии. В этом обзоре описывается главный терапевтический прорыв, достигнутый с помощью ингибиторов иммунных контрольных точек (ICI), блокирующих ось PD-1 / PD-L1. Эти моноклональные антитела удвоили 2-летнюю выживаемость благодаря длительным ответам с благоприятным профилем токсичности. Ожидается дальнейший прогресс с новыми иммунотерапевтическими агентами, имеющими другой механизм действия, в сочетании с анти-PD (L) 1, химиотерапией или таргетной терапией.

Abstract

Плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC) при рецидивирующем или метастатическом (R / M) состоянии — разрушительное заболевание с неблагоприятным прогнозом. До недавнего времени эталонным лечением первой линии был протокол EXTREME, который давал медианную выживаемость 10,1 месяца, и почти не было эффективного лечения второй линии. Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) изменили прогноз нескольких метастатических солидных опухолей. Учитывая их воспалительный профиль и высокую мутационную нагрузку, HNSCC является хорошим кандидатом для лечения ICI.Во-первых, сильный сигнал об эффективности пембролизумаба был продемонстрирован в исследовании фазы Ib Keynote-012. Затем исследование фазы III Checkmate-141 подтвердило эффективность ниволумаба у пациентов с резистентностью к платине. Наконец, победа первой линии достигается после получения окончательных результатов исследования III фазы keynote-048, которое продемонстрировало превосходство пембролизумаба над EXTREME у пациентов с CPS ≥ 1, а также с добавлением платины и 5FU у всех пациентов. Тем не менее, ландшафт лечения первой линии не застыл.Два исследования (Checkmate-651 и Kestrel) изучают эффективность комбинации антител, индуцированных против CTLA-4 и PD- (L) 1. С нетерпением ждем результатов. Дальнейший прогресс требует использования новых иммунотерапевтических агентов, таких как монализумаб или агонист ICOS, а не в комбинации с анти-PD (L) 1. Также активно исследуются новые ассоциации ИКИ и химиотерапевтических или таргетных терапевтических агентов. Наконец, ИКИ необходимо изучать в местных условиях, где есть шанс излечения.В нескольких исследованиях проверяется потенциальная синергетическая комбинация ИКИ с лучевой терапией и платиной или цетуксимабом, или ИКИ, применяемые в неоадъювантных условиях.

Ключевые слова: плоскоклеточный рак головы и шеи, иммунотерапия рака, ингибиторы иммунных контрольных точек, рецидивирующий или метастатический

1.

Введение

Плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC) в рецидивирующем или метастатическом (R / M) состоянии имеет плохой прогноз. До недавнего времени режим EXTREME был стандартом лечения пациентов, считающихся чувствительными к платине, со средней выживаемостью 10.1 месяц [1]. Для пациентов, предварительно получавших платину, варианты второй линии немногочисленны (обычно: метотрексат, цетуксимаб или таксаны) с частотой ответа от 3% до 13% и средней выживаемостью ниже 6 месяцев [2,3,4]. HNSCC часто характеризуются воспалительным опухолевым профилем с лимфоцитарной инфильтрацией и сильной экспрессией PD-L1 как на опухолевых клетках, так и на клетках микроокружения опухоли (TME). В таких опухолях лимфоциты, особенно Т-хелперы, индуцируют секрецию гамма-интерферона, который стимулирует экспрессию PD-L1 на TME-клетках, таким образом защищая опухолевые клетки от действия цитотоксических Т-клеток.Таким образом, доклинические исследования показали, что блокирование взаимодействия между PD-1 и его лигандом PD-L1 увеличивает активацию цитотоксических Т-клеток и подавляет рост опухоли [5].

2. KEYNOTE-012. Исследование фазы 1b: противоопухолевая активность пембролизумаба.

Пембролизумаб — это высокоселективный гуманизированный моноклональный иммуноглобулин G4, который блокирует взаимодействие между PD-1 и его лигандом PD-L1. Противоопухолевая активность была впервые продемонстрирована в когорте из 60 HNSCC R / M PD-L1-положительных пациентов в дозе 10 мг / кг каждые 2 недели.Наблюдалась общая частота ответов (ЧОО) 18%. Прежде всего, большинство из этих ответов были устойчивыми: в среднем 53 недели, медиана ВБП 2 месяца (95% ДИ: 2–4) и особенно интересная медиана выживаемости 13 месяцев (95% ДИ: 5 — не достигнуто). [6].

Позднее была проведена расширенная когорта со 132 пациентами, независимо от их статуса PD-L1 и HPV, с уменьшенной дозой и более длительными интервалами между введениями: общая доза 200 мг каждые 3 недели, которая станет стандартным графиком введения пембролизумаба.Когорта расширения представляла собой популяцию, подвергавшуюся тщательному предварительному лечению, поскольку 82% пациентов относились как минимум ко второй линии, а 57% — к третьей линии. Подтверждена ЧОО 18% (95% ДИ: 12–26) (центральный обзор). Как и в исходной когорте, ответы устойчивы, но последующего наблюдения было недостаточно, чтобы можно было точно оценить продолжительность (медиана не достигнута (≥2 месяцев, ≥11 месяцев), наблюдалась отличная переносимость, поскольку побочные эффекты, связанные с лечением 3–4 степени были только 9%. Определение экспрессии PD-L1 не только на опухолевых клетках, но и на клетках TME особенно показательно, поскольку комбинированное определение позволяет прогнозировать ответ (ЧОО: 22%, если PD-L1 ≥ 1% vs.4%, если PD-L1 <1% p = 0,021) и выживаемости (OS: 10 месяцев, если PD-L1 ≥ 1%, против 5 месяцев, если PD-L1 <1%) [7].

Объединенные результаты исходной когорты и расширенной когорты были опубликованы с долгосрочным наблюдением (медиана 9 месяцев (диапазон 0,2–32)) [8]. Связанные с лечением побочные эффекты любой степени и 3-4 степени наблюдались у 64% и 13% пациентов соответственно. ЧОО составляет 18% (95% ДИ, 13–24) и не сильно зависит от предшествующего лечения: 17% после приема платины, 15% после цетуксимаба.Продолжительность ответа (DOR) высокая, медиана недостижима (диапазон от 2+ до 30+ месяцев), 71% ответов длились более 12 месяцев, и пять пациентов завершили исследование после 2 лет лечения пембролизумабом. Медиана выживаемости составляет 8 месяцев (95% ДИ, 6–10 месяцев) с коэффициентом выживаемости в течение 1 года 38%, что выгодно отличается от лечения второй линии цетуксимабом (1-летняя выживаемость: 11%) [3] или метотрексатом. (1-летняя ОС: 28%) [2]. Таким образом, вероятно, что пембролизумаб приносит пользу не только чувствительным к лечению пациентам.Экспрессия PD-L1 в соответствии с комбинированной положительной оценкой (CPS): опухолевые и TME-клетки, является предиктором скорости ответа (21%, если CPS ≥ 1 против 6%, если CPS <1 p = 0,023) и выживаемости. (в среднем 10 месяцев, если CPS ≥ 1, по сравнению с 5 месяцами, если CPS <1), тогда как экспрессия PD-L1 в соответствии с оценкой доли опухоли (TPS), которая учитывает только опухолевые клетки, - нет. ЧОО и выживаемость не зависят от статуса ВПЧ.

Из-за отличной переносимости, скорости ответа по сравнению с тем, что обычно достигается стандартными препаратами второй линии, и, прежде всего, очень долгой продолжительности ответа, FDA предоставило ускоренное одобрение пембролизумаба для пациентов с R / M HNSCC.

3. Фазы II и III Исследования второй линии и последующие

3.1. Исследования фазы II

Исследования фазы II подтвердили результаты фазы I для пембролизумаба, как и для дурвалумаба () . Исследование KEYNOTE-055 представляет собой очень широкое исследование фазы II, в котором оценивается скорость ответа и токсичность пембролизумаба в дозе 200 мг каждые 3 недели: в него был включен 171 пациент, резистентный к платине и цетуксимабу. Частота ответа составила 16% (95% ДИ: 11–23), нежелательные явления 3–4 степени — 15%, что подтвердило результаты KEYNOTE-012.Как и в KEYNOTE-012, ответы являются устойчивыми, медиана составляет 8 месяцев (2 + –12 +), и 75% ответов на момент анализа еще продолжаются [9].

Таблица 1

Фаза Ib-II у пациентов, предварительно получавших R / M (резистентных к платине).

1 (1,9–3,7)
Исследования IO Agent Фаза Количество пациентов ORR
(95% ДИ)
DOR
Медиана Mo
(крайние значения)
Степень ≥ 3
Связанные
Токсичность
PFS
Медиана Мо
(95% ДИ)
OS
Медиана Мо
(95% ДИ)
Одногодичная ОС Примечания
KEYNOTE-012 [6] P Ib
Исходная когорта
60 18% 53 недели 17% 2 (1–4) 13 (5-NR) PD-L1 положительный
KEYNOTE-012 [7] P Ib расширение
когорта
132 18%
(12–26)
NR (2–11) 9% 2 (2–2.2) 8 (6–10) Wathever PD-L1, ВПЧ стат.
KEYNOTE-012 [8] P Ib: объединенный 192 18%
(13–24)
NR (2 + –30 +) 13% 8 (6–10) 38% Долгосрочный FUP
Исследование 1108 [14] D Ib-II 62 11%
(4–21)
6 соотв.
≥12 мес.
8% 8.9 (5,4–18,8) 42% 79% от точки
≥ 3-я строка
KEYNOTE-055 [9] P II 171 16%
(11–23)
8 (2 + –12 +) 15% 2,1 (2,1–2,1) 8 (6–11) Платина
Цетуксимаб
Огнеупорный
HAWK [10] D II 112 16,2%
(9,9–24,4)
10,3 мес 8% 7,1 (4,9–9,9) 33,6% PD-L1 высокий
CONDOR [11] D
T
II
рандомизированный
267 D + T : 7,8%
D: 9,2%
T: 1,6%
9,4 (4,9-NR) 15,8%
12,3%
16,9%
2,0
1,9
1,9
7,6 (4,9–10,6
6 (4– 11,3)
5,5 (3,9–7)
37%
36%
24%
PD-L1
Низкое / отрицательное

Относительно дурвалумаба (селективные высокоаффинные сконструированные mAB IgG1, которые блокируют PD-L1 PD-1), его эффективность подтверждена исследованиями Hawk и Condor.HAWK включал 112 пациентов со строгой резистентностью к платине второй линии с высокой экспрессией PD-L1 (TC ≥ 25% с использованием анализа Ventana PD-L1 (SP263)) [10]. Дурвалумаб продемонстрировал значительную противоопухолевую активность, ЧОО составила 16,2% (95% ДИ: 9,9–24,4). Следует отметить, что в отличие от того, что наблюдалось с пембролизумабом, ЧОО значительно лучше у пациентов с ВПЧ + (29,4%), чем у пациентов с ВПЧ- (10,9%), что означает преимущество в выживаемости. Токсичность особенно низка при 8% AE степени ≥ 3. Медиана ВБП составила 2.1 месяц (95% ДИ: 1,9–3,7) и медиана ОС 7,1 месяца (95% ДИ: 4,9–9,9), аналогичные тем, которые наблюдались при использовании других анти-PD- (L) 1 агентов.

CONDOR — это рандомизированное исследование фазы II для пациентов с низкой / отрицательной экспрессией PD-L1 (TC <25%), у которых наблюдается прогрессирование после 1 схемы, содержащей платину, в режиме R / M [11]. Это исследование включает 3 группы с рандомизацией 2: 1: 1: дурвалумаб + тремелимумаб (D + T), дурвалумаб (D) и тремелимумаб (T: анти-CTLA-4). Первичной конечной точкой является ЧОО и толерантность, в частности, к ассоциации D + T, чтобы определить, может ли двойная блокада PD-L1 и цитотоксического белка 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA-4), преодолеть ингибирование иммунной контрольной точки.Было рандомизировано 267 пациентов. Переносимость приемлема, в том числе в руках, в которых присутствует анти-CTLA-4: частота НЯ 3–4 степени составляет 15,8%, 12,3% и 16,9% соответственно. Напротив, добавление T не позволяет увеличить ORR: 7,8% для D + T, 9,2% для D и 1,6% для T, соответственно. Столь слабая скорость ответа может быть объяснена низкой экспрессией PD-L1, однако клиническое преимущество, по-видимому, существует с точки зрения выживаемости с результатами, сравниваемыми с результатами, обычно сообщаемыми при лечении второй линии с анти-PD-1: медиана OS 7 .6 месяцев и 6 месяцев, 1-летняя OS 37% и 36% для D + T и D, соответственно.

3.2. Исследования фазы III

Исследования фазы III подтвердили преимущество выживаемости при применении ниволумаба и пембролизумаба по сравнению со стандартной монотерапией при заболеваниях, прогрессирующих менее чем через 6 месяцев после КТ на основе платины () .

Таблица 2

Исследования фазы III у пациентов с резистентностью к платине R / M.

Исследования Количество пациентов ОС: Медиана Мо
(95% ДИ)
Одногодичная ОС
(95% ДИ)
Двухлетняя ОС
(95% ДИ)
PFS Медиана Mo
(95% ДИ)
ORR
(95% ДИ)
Родственная степень ≥ 3
Токсичность
CHECKMATE-141 [13,15] N: 240
IC: 121
№: 7.5 (5,5–9,1)
IC: 5,1 (4,0–6,0)
HR, 0,70 (0,51–0,96) *
p = 0,01
N: 36% (28,5–43,4)
IC: 16,6% (8,6– 26,8)
N: 16,9% (12,4–22)
IC: 6,0% (2,7–11,3)
N: 2,0 (1,9–2,1)
IC: 2,3 (1,9–3,1)
HR, 0,89 (0,7–1,13) ) p = 0,32
N: 13,3% (9,3–18,3)
mDOR: 9,7 мес.
IC: 5,8% (2,4–11,6)
mDOR: 4,0 мес.
N: 13,1%
IC: 35,1%
KEYNOTE-040 [16] P: 247
IC: 248
P: 8.4 (6,4–9,4)
IC: 6,9 (5,9–8,0)
HR, 0,80 (0,65–0,98)
p = 0,0161
P: 37,0% (31,0–43,1)
IC: 26,5% (21,2–32,2 )
P: 2,1 (2,1–2,3)
IC: 2,3 (2,1–2,8)
P: 14,6% (10,4–19,6)
мДОР: 18,4 мес.
IC: 10,6% (6,6–14,5)
мДОР: 5,0 мес.
p = 0,061
P: 13%
IC: 36%
EAGLE [17] D: 240
D + T: 247
SoC: 249
D: 7,6 (6.1–9,8)
D + T: 6,5 (5,5–8,2)
SoC: 8,3 (7,3–9,2)
D по сравнению с SoC: HR, 0,88 (0,72–1,08)
p = 0,20
D + T против SoC: HR 1,04 (0,85–1,26)
p = 0,76
D: 37% (30,9–43,1)
D + T: 30,4% (24,7–36,3)
SoC: 30,5% (24,7–36,4)
D: 18,4% (13,3–24,1)
D + T: 13,3% (8,9–18,6)
SoC: 10,3% (5,7–16,5)
D: 2,1 (1,9–3,0)
D + T: 2,0 (1,9– 2.3)
SOC: 3,7 (3,1–3,7)
D: 17,9% (13,3–23,4),
мДОР: 12.9 мес.
D + T: 18,2% (13,6–23,6), mDOR: 7,4 мес.
SoC: 17,3% (12,8–22,5),
mDOR: 3,7 мес.
D: 10,1%
D + T: 16,3%
SoC : 24,2%
3.2.1. Ниволумаб и исследование CHECKMATE-141

Ниволумаб — это полностью человеческое моноклональное антитело IgG4 к PD-1, которое продемонстрировало противоопухолевую эффективность при множественных типах опухолей, особенно при распространенном плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого [12]. Исследование CHECKMATE-141 включает 361 пациента с прогрессированием менее 6 месяцев после КТ на основе платины и рандомизирует с соотношением 2: 1 лечение ниволумабом (3 мг / кг каждые 2 недели) по сравнению сстандартная монотерапия (метотрексат, доцетаксел еженедельно, цетуксимаб) [13]. Первичной конечной точкой, являющейся общей выживаемостью, соответствует медиана 7,5 месяцев (95% ДИ: 5,5–9,1) в группе ниволумаба по сравнению с 5,1 месяца (95% ДИ: 4,0–6,0) в стандартной группе. Разница значительна (HR для смерти 0,70, 97,73% ДИ, 0,51–0,96; p = 0,01), 1-летняя выживаемость составляет 36% в группе ниволумаба по сравнению с 16,6% в стандартной группе с благоприятным профилем токсичности: 13,1% НЯ, связанных с лечением, в группе ниволумаба по сравнению с35,1% в стандартной руке. Однако существует диссоциация результатов между ВБП и ОВ, поскольку ВБП существенно не отличается от одной группы к другой (медиана ВБП 2,0 месяца для ниволумаба по сравнению с 2,3 месяца для стандартной терапии HR 0,89; 95% ДИ от 070 до 1,13; p = 0,32). Частота ответа также умеренная (13,3% для ниволумаба против 5,8% для стандартной терапии).

Слабая ВБП и умеренная частота ответа контрастируют с показателем выживаемости в течение 1 года, который удваивается в группе ниволумаба, что позволяет предположить, что пациенты, ответившие на лечение, несомненно, не единственные, кто получает пользу от лечения ниволумабом, и что RECIST 1.1 критерии не полностью адаптированы для оценки эффективности иммунотерапии, что может привести к преждевременному прекращению лечения. В исследовании CHECKMATE-141, как и во многих исследованиях иммунотерапии, разрешено продолжение лечения после прогрессирования, определенного критериями RECIST 1.1, при условии стабильного PS ECOG, клинической пользы и отсутствия быстрого прогрессирования. Сообщалось о ретроспективном анализе пациентов, получавших лечение после прогрессирования [18]: 62 пациента из 146, показавших прогрессирование, лечились ниволумабом после прогрессирования: 25% достигли стабильности, 25% уменьшили целевые очаги поражения <30% и 5 % уменьшение целевых поражений> 30%.

Долгосрочные результаты теста CHECKMATE-141 (минимальный период наблюдения 24,2 месяца) подтверждают преимущество в выживаемости (HR 0,68; 95% ДИ: 0,54–0,86) с 2-летним коэффициентом выживаемости почти втрое: 16,9% в группе ниволумаба по сравнению с 6,0% в стандартной группе [15]. Повышение выживаемости, по-видимому, более важно для пациентов с PD-L1 ≥ 1% (HR 0,55; 95% ДИ: 0,39–0,68), но может наблюдаться также для пациентов с PD-L1 <1% (HR 0,73; 95% ДИ: 0,49). –1.09). Выживание не зависит от статуса ВПЧ.

Результаты группы ниволумаба в исследовании CHECKMATE-141 были подтверждены в реальной популяции i.д., исследование TOPNIVO, промежуточный анализ которого был представлен на ASCO 2019 на 199 пациентах: 19% пациентов были старше 70 лет и 16% имели PS 2. Общий выигрыш в выживаемости схож с медианным OS 7,7 (95 % ДИ: 6,0–9,5), и никаких дополнительных токсических эффектов не наблюдалось для связанных НЯ 10,5% степени ≥ 3. Более того, это исследование предоставляет дополнительные данные о выживаемости в подгруппах пациентов, в частности, у пожилых пациентов, которые получают такое же улучшение выживаемости (медиана OS 7,0 месяцев (95% ДИ: 4.7-НР) [19].

3.2.2. Пембролизумаб и KEYNOTE-040 Исследование

Основываясь на убедительных результатах KEYNOTE-012 и KEYNOTE-055, KEYNOTE-040 является их следующим логическим шагом [16]. Дизайн очень похож на рандомизирующий пембролизумаб CHECKMATE-141 в дозе 200 мг каждые 3 недели, но с соотношением 1: 1, по сравнению со стандартным лечением, оставленным на выбор исследователя между метотрексатом, доцетакселом или цетуксимабом. Популяция KEYNOTE-040 может быть немного более благоприятной, чем в CHECKMATE-141, поскольку она включает пациентов с прогрессирующим прогрессом во время или после лечения платиной, но без каких-либо ограничений по времени и с максимум 2 линиями лечения в режиме R / M или в течение 3-6 месяцев после мультимодального лечения в условиях LA, что исключает очень быстрое прогрессирование в течение 3 месяцев.От 14% до 16% включенных в исследование пациентов показали прогрессирование заболевания в течение 3–6 месяцев после предшествующей мультимодальной терапии на основе цисплатина по поводу местнораспространенного заболевания, 57% получили химиотерапию на основе платины первой линии в режиме R / M, некоторые из которых могут рассматриваться. как чувствительные к платине, если они прогрессировали более чем через шесть месяцев после последней дозы платины, и, наконец, от 27% до 28% находятся в третьей строке в настройке R / M. Первичная конечная точка — общая выживаемость в группе пембролизумаба — соответствует среднему значению 8.4 месяца по сравнению с 6,9 месяца в стандартной группе и с HR 0,80 (95% ДИ: 0,65–0,98) p = 0,0161, годовая выживаемость составляет 37% в группе пембролизумаба по сравнению с 26,5% в стандартной группе. .

Если HR кажется менее благоприятным, чем в CHECKMATE-141, это не из-за худшей эффективности руки пембролизумаба, а скорее из-за чрезмерной эффективности стандартной руки по сравнению с CHECKMATE-141 (). 45% пациентов в стандартной группе получали доцетаксел, который более эффективен, чем метотрексат или цетуксимаб по сравнению с43% в CHECKMATE-141, что примерно эквивалентно, однако доцетаксел вводится каждые 3 недели в KEYNOTE-040, что является более эффективным методом, чем еженедельное введение в CHECKMATE-141. Прежде всего, 13% пациентов в стандартной группе KEYNOTE-040 получили пользу от третьей или четвертой линии иммунотерапии, которая дополнительно увеличивает выживаемость.

И последнее, но не менее важное: большой дополнительный интерес KN-040 заключается в подтверждении биомаркера, который позволяет прогнозировать эффективность и выживаемость: комбинированный положительный балл (CPS) экспрессии PD-L1, тогда как показатель доли опухоли (TPS ) с отсечкой 1% CHECKMATE-141 нет.Действительно, для CPS ≥ 1 медиана OS составляет 8,7 месяцев в группе пембролизумаба по сравнению с 7,1 месяца в стандартной группе (HR 0,74 (95% ДИ: 0,58–0,93) p = 0,0049), тогда как для CPS <1 медиана OS составляет 6,3 месяцев в группе пембролизумаба по сравнению с 7,0 месяцами в стандартной группе (ОР: 1,20 (95% ДИ: 0,8–2,07) p = 0,84). Экспрессия PD-L1, измеренная с помощью TPS, не становится прогностической до тех пор, пока не будут достигнуты высокие значения ≥ 50% со средней выживаемостью 11,6 месяцев в группе пембролизумаба по сравнению с 6,6 месяцами в стандартной группе (HR 0.53 (95% ДИ: 0,35–0,81) p = 0,0014), тогда как для TPS <50% медиана выживаемости составляет 6,3 месяца в группе пембролизумаба по сравнению с 7,0 месяца в стандартной группе (ОР: 0,93 (95% ДИ: 0,73–1,17) p = 0,26).

Частота ответа остается умеренной и составляет 14,6% в группе пембролизумаба по сравнению с 10,1% в группе SOC, но с очень большой средней продолжительностью ответа в группе пембролизумаба, составляющей 18,4 месяца. Профиль токсичности также свидетельствует в пользу группы пембролизумаба со степенью связанного с лечением АЕ степени ≥ 3, равной 13% по сравнению с36% в стандартной руке.

3.2.3. Дурвалумаб с тремелимумабом или без него по сравнению со стандартом лечения: исследование EAGLE

в хронологическом порядке EAGLE [17] выходит после CHECKMATE-141 и KEYNOTE-040. Подтвержденный данными твердофазного Ib [14], его цель не ограничивается измерением эффективности одного дурвалумаба (D) во второй линии после прогрессирования после одной и только одной первой линии на основе цисплатина, но также в сочетании с антибиотиками. -CTL-4, тремелимумаб (T) по сравнению со стандартным лечением (SoC: цетуксимаб, еженедельный паклитаксел или доцетаксел, метотрексат или фторпиримидин).Первичная конечная точка — это ОС: D против SoC и D + T против SoC. Было рандомизировано 736 пациентов: 240 в группе D, 247 в группе D + T и 249 в группе SoC. Это отрицательное исследование без какого-либо значительного увеличения выживаемости, будь то в группе D HR 0,88 (95% ДИ: 0,72–1,08; p = 0,20) или в группе D + T HR 1,04 (95% ДИ: 0,85). –1,26; р = 0,76). Однако наблюдаемая медиана выживаемости в течение 1 и 2 лет при применении дурвалумаба сравнима с тем, что было получено для ниволумаба в исследовании CHECKMATE-141 и с пембролизумабом в исследовании KEYNOTE-040, i.е., 7,6 мес., 37% и 18,4% (). Частота ответа 17,9% для D и 18,2% для D + T свидетельствует о клинической активности дурвалумаба, тогда как добавление T не улучшает результаты: такие ответы, как обычно при иммунотерапии, являются длительными (медиана DOR 12,9 месяцев (6,9– 21) для дурвалумаба по сравнению с 3,7 (2,0–4,2) для SoC). В конце концов, отрицательность исследования объясняется чрезмерной производительностью руки SoC по сравнению с тем, что обычно наблюдается. Такое превышение показателей в группе SoC связано с тем, что пациенты находятся на строгой второй линии, с превышением PS 0 пациента или страдающими исключительно от метастатического заболевания, с большим количеством пациентов, которые могли еженедельно получать паклитаксел. (наиболее эффективный способ лечения SoC) и последним, кто смог получить иммунотерапию на более позднем этапе.Следует отметить также чрезмерную смертность в начальной части кривых выживаемости групп иммунотерапии, что поднимает вопрос о прогностических маркерах эффективности, направленных на лучший выбор пациентов, наиболее подходящих для иммунотерапии. Оценка экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках (ТК) не позволяет прогнозировать выживаемость. Напротив, в ретроспективном анализе бремя мутаций опухолевых клеток периферической крови (bTMB) позволяет прогнозировать выживаемость: для пациентов с бременем мутаций ≥16 мут / МБ медиана выживаемости увеличивается с 4 месяцев при стандартной химиотерапии до 7.6 месяцев с D + T (HR 0,38 (95% ДИ: 0,19–0,78) p = 0,0061) и до 8,1 месяцев с D (HR 0,39 (95% CI: 0,2–0,76) p = 0,0044) [20 ]. Таким образом, bTMB подтверждает результаты ретроспективного исследования с участием 126 пациентов с HNSCC, где частота ответа и общая выживаемость коррелировали со значениями TMB (TMB: 21,3 mut / MB у всех респондентов против 8,2 mut / MB у не ответивших p = 0,01 и средняя выживаемость: 20 месяцев, если TMB> 10 му / МБ, по сравнению с 6 месяцами, если TMB <5 му / МБ p = 0.01) [21]. Кроме того, TMB и воспалительные биомаркеры являются независимыми предикторами ответа и выживаемости при приеме пембролизумаба [22]. Однако необходимо более точно определить пороговое значение TMB и провести проспективное исследование, чтобы подтвердить его прогностическую ценность.

Наконец, профиль токсичности свидетельствует в пользу дурвалумаба: 10,1% связанных с лечением НЯ степени ≥ 3 для группы дурвалумаба против 16,3% для группы D + T и 24,2% для группы SoC.

3.3. Выводы для резистентных к платине пациентов

Исследования фазы II и III подтвердили клиническую эффективность анти-PD- (L) 1, которая была предложена исследованиями фазы I, особенно KEYNOTE-012.Исследования фазы III продемонстрировали превосходство у пациентов, ранее получавших платину, сначала ниволумабом (исследование CHECKMATE-141), а затем пембролизумабом (исследование KEYNOTE-040) по сравнению с SoC, что привело к одобрению FDA сначала и EMA. позже был ограничен пациентами TPS ≥ 50% для пембролизумаба. Хотя частота ответа остается умеренной — <20%, двумя основными моментами являются: продолжительность ответа на иммунотерапию> 12 месяцев и двухлетняя выживаемость, которая более чем удвоена.Положительные результаты исследований зависят не от анти-PD- (L) 1, эффективность которого эквивалентна с точки зрения ответа и выживаемости, а от эффективности группы SoC, что объясняет менее благоприятный HR для KN. -040 и негативность EAGLE, которая, кроме того, не подтверждает повышение эффективности за счет комбинации анти-PD-L1 с анти-CTLA-4. Действительно, сочетание анти-CTLA-4 с анти-PD-L1 не кажется синергическим, несмотря на веские научные обоснования. Хирургическая резекция или облучение лимфатических узлов может нарушить действие анти-CTLA-4.Кроме того, тремелимумаб, являющийся IgG2, не способен индуцировать антитело-зависимую клеточную токсичность, тогда как NK-клетки являются наиболее представленными Т-клетками в TME HNSCC [23].

Следующим логическим шагом является изучение эффективности анти-PD- (L) 1 для чувствительных к платине пациентов, то есть в первой линии R / M с двумя императивами: повышение эффективности и исследование биомаркеров, позволяющих прогнозировать ответ, выражение PD-L1, измеренный TPS, не является дискриминационным.

4. Исследования первой линии: пациенты, чувствительные к платине

Исследования первой линии направлены на повышение эффективности монотерапии анти-PD-L1, продемонстрированной для пациентов с резистентностью к платине, двумя способами: либо путем комбинирования иммунотерапии со стандартной химиотерапией (исследование KEYNOTE-048) ), или путем объединения 2 антител, нацеленных на два разных пути иммунного ускользания, в частности, путем связывания анти-PD- (L) 1 с анти-CTLA-4 (исследование CHECKMATE-651 и KESTREL).Фактически добавление стандартной химиотерапии может вызвать гибель иммуногенных клеток, увеличить высвобождение неоантигенов и увеличить лимфоцитарную инфильтрацию микроокружения опухоли (TME) [24]. Более того, химиотерапия нарушает архитектуру опухоли, что уменьшает области иммунного исключения и позволяет быстро контролировать опухоль [25]. Это стратегия, которая уже продемонстрировала свою эффективность при других типах рака [26,27,28,29].

4.1. Пембролизумаб (P) или пембролизумаб + химиотерапия (C: платина + 5Fu) vs.EXTREME: KEYNOTE-048, исследование

Это исследование III фазы в трех группах, в котором сравниваются P (301 пациент) и EXTREME (300 пациентов), с одной стороны, и P + C (281 пациент), так и EXTREME (278 пациентов). с другой стороны, для пациентов в режиме R / M, считающихся чувствительными к платине, т. е. пациенты, получившие последнее введение более 6 месяцев назад в ходе мультимодального лечения первичной опухоли, с общей выживаемостью как первичная конечная точка.

Предварительные результаты были представлены на ESMO 2018 [30], окончательные результаты — на ASCO 2019 [31] и, наконец, опубликованы в The Lancet [32].Дополнительные данные были представлены в отчете EMA, в частности, в отношении некоторых подгрупп пациентов с CPS <1 и с CPS от 1 до 19 [33]. На самом деле результаты были сначала стратифицированы на основе TPS, но в конечном итоге данные о выживаемости и показатели ответа были проанализированы на основе CPS. Статистически запланировано два сравнения: P против EXTREME () с одной стороны и P + C против EXTREME () с другой стороны.

Таблица 3

КЛЮЧ-048: Пембролизумаб vs.ЭКСТРЕМАЛЬНЫЙ согласно CPS.

453 15118 33,8%
Кол-во точек Все точки (ITT) CPS ≥ 1 CPS ≥ 20 CPS: 1–19 CPS <1
P EXTREME P EXTREME P EXTREME P EXTREME P EXTREME
301 300 257 255 133 122 124 133 44
OS мед. 11,5 10,7 12,3 10,3 14,8 10,7 10,8 10,1 7,9 11,3
HRI
( p = 0,019
0,74 (0,61–0,90)
p = 0,00133
0,58 (0,44–0,78)
p = 0,00010
0,86 (0,66–1,12)
p = 0,1282
1,51 (0,96–2,37)
p = 0.96
2-х летние 27% 18,8% 28,9% 17,4% 35,3% 19,1% 20,5% 19,0% 15,98% 15,98% 15,98% 15,98%
ПФС мед. 2,3 5,2 3,2 5,0 3,4 5,3 2,2 4,9 2,1 6,2
HR
(95% ДИ) 1
29 (1,09–1,53)
p = 0,998
1,13 (0,94–1,36)
p = 0,895
0,99 (0,76–1,29)
p = 0,4679
1,25 (0,96–1,61)
p = 0,95
4,31 (2,63–7,08)
p = 1,00
1 год 17,6% 15% 20,6% 13,6% 23,5% 24,2% § 41,4% § 11.4% § 56% §
ОТВЕТ ORR 16.9% 36.0% 19.1% 34.9% 23.311 4,5% 42,2%
SD 27,2% 34,0% 28,0% 32,9% 30,1% 35,2%
ПД 40.5% 12,3% 38,9% 12,9% 31,6% 9,8%
DOR 22,6 (1,5–43) 4,5 (1,2–38,7 +) 23,4 (1,5–43 +) 4,5 (1,2–38,7 +) 22,6 (2,7–43 +) 4,2 (1,2–31,5) NR (1,5 + –38,9 +) 5,0 (1,4 + –38,7 +) 2,6 (2,2–3,0) 7,8 (2,0–38,6 +)
≥6 мес. 77,8% 38,8% 81,1% 36% 83,5% 34,8% 76,5% 36,6% 0% Табл. -048: Пембролизумаб + химиотерапия (C) против EXTREME согласно CPS.

p = 0,00025 14 33,6% 90,13 Пембролизумаб в сравнении с EXTREME

В отношении всей популяции в плане лечения (ITT) пембролизумаб не уступает EXTREME со средней выживаемостью 11,5 месяцев по сравнению с 10,7 месяцами. Однако для пациентов с CPS ≥ 1 и CPS ≥ 20 общая выживаемость значительно увеличивается в группе пембролизумаба со средним значением 12.3 и 14,8 месяца соответственно против 10,3 и 10,7 месяца соответственно в группе EXTREME. Двухлетняя выживаемость достигает 35,3% для пациентов с CPS ≥ 20 в группе пембролизумаба по сравнению с 19,1% в группе EXTREME.

Частота ответа на пембролизумаб остается умеренной и составляет 16,9% (сравнимо с ЧОО пациентов с резистентностью к платине) по сравнению с 36% в группе EXTREME, однако ответы, достигнутые в группе пембролизумаба, очень устойчивы со средней продолжительностью 22,6 месяца, тогда как средняя продолжительность ответов, вызванных химиотерапией, выходит на 4.5 месяцев.

Напротив, частота прогрессирования заболевания высока и составляет 40,5% в группе пембролизумаба по сравнению с 12,3% в группе EXTREME, что объясняет специфический профиль кривых PFS и влияет на профиль выживаемости (превышение числа ранних смертей в группе пембролизумаба): Кривая выживаемости пембролизумаба находится ниже кривой химиотерапии в течение первых восьми месяцев, после чего она пересекает ее, чтобы впоследствии оставаться постоянно выше. Такой высокий уровень прогрессирования заболевания (40,5%) можно частично объяснить феноменом гиперпрогрессии, при котором болезнь, кажется, растет быстрее после начала иммунотерапии.Гиперпрогрессия описана для нескольких типов опухолей. Частота гиперпрогрессии колеблется от 4% до 29% в зависимости от определения и методов, используемых для оценки кинетики роста опухоли [34]. При HNSCC он может достигать 29,5% [35], что приводит к необходимости быстрой смены лечения перед лицом быстрого прогрессирования опухоли, особенно в случае клинического ухудшения. Однако концепция гиперпрогрессии является спорной, учитывая, что невозможно определить, является ли ускорение кинетики роста результатом иммунотерапии или отражением естественного течения рака.Какой бы ни была причина, может быть рискованно назначать только пембролизумаб пациенту с тяжелыми симптомами и нуждающимся в срочном терапевтическом ответе: для таких пациентов, несомненно, лучше подходит сочетание пембролизумаба с химиотерапией, как будет показано ниже. И наоборот, для пациентов с легкими симптомами и медленным прогрессированием пембролизумаб является отличным вариантом с благоприятным профилем токсичности при условии, что CPS ≥1. Здесь опять же, что касается пациентов с резистентностью к платине, существует диссоциация между PFS, которая не отличается существенно, и значительным преимуществом выживаемости.

Данные о выживаемости в подгруппах пациентов CPS <1 и CPS в диапазоне 1–19 не были представлены ни в ESMO 2018, ни в ASCO 2019, потому что это не запланировано в статистическом плане. Эти данные, тем не менее, важны, потому что можно задаться вопросом, не связаны ли благоприятные результаты у пациентов с CPS ≥ 1 в значительной степени с CPS ≥ 20 пациентов. Результаты для этих подгрупп опубликованы в отчете EMA [33]: существует клиническая активность пембролизумаба для пациентов в диапазоне CPS 1–19 с ЧОО 14.5%, средняя выживаемость 10,8 месяцев и кривая выживаемости, практически идентичная кривой EXTREME, факторы в пользу лечения пембролизумабом, в таком случае, являются благоприятным профилем токсичности и длительными ответами. Напротив, активность пембролизумаба у пациентов с CPS <1 кажется очень слабой с частотой ответа 4,5% и средней выживаемостью 7,9 месяцев. В конце концов, CPS, по-видимому, является ответом (ORR: 4,5%, 14,5% и 23,3% с CPS <1, 1–19 и ≥20 соответственно) и выживаемостью (медиана OS: 7.9, 10,8 и 14,8 месяцев с CPS <1, 1–19 и ≥20 соответственно) прогностический маркер ().

Воздействие второй линии отражается PFS2, который представляет собой совокупную выживаемость без прогрессирования 2 первых линий. В то время как ВБП существенно не различается между группой пембролизумаба и стандартной группой, ВБП2 различается в среднем 9,4 месяца (P) и 8,9 месяцев (SOC) (HR 0,81 (95% ДИ: 0,67–098) p = 0,017 ), что оправдывает стратегию обращения к пембролизумабу уже в первой линии [36].

4.1.2. Пембролизумаб (P) + платина / 5Fu (C) по сравнению с EXTREME

Комбинация пембролизумаба с платиной + 5FU вызывает значительное улучшение общей выживаемости со средним значением 13,0 месяцев по сравнению с 10,7 месяцами в стандартной группе по всей популяции. ITT. Большим преимуществом добавления химиотерапии к иммунотерапии является увеличение скорости ответа до 35,6% и снижение скорости прогрессирования заболевания до 17,1%, что особенно важно для пациентов, нуждающихся в срочном терапевтическом ответе.Отсюда следует, что избыток ранних смертей в начальной части кривой выживаемости при использовании только пембролизумаба устраняется в группе P + C и что через 8 месяцев кривая P + C заметно выигрывает по сравнению с кривой EXTREME. Это происходит за счет повышенной токсичности, которая становится эквивалентной токсичности в группе EXTREME (85% степень ≥ 3 НЯ в группе P + C против 83% в группе EXTREME).

Однако комбинация P + C не кажется синергической, о чем свидетельствуют эквивалентные показатели ответа (36,3% в группе EXTREME) и резко уменьшенная продолжительность ответа (медиана 6.7 месяцев) по сравнению с одним пембролизумабом (в среднем 22,6 месяца). Для комбинации P + C CPS также является прогностическим фактором выживания: для CPS <1 нет никакого преимущества в выживаемости при использовании P + C по сравнению с EXTREME (медиана 11,3 месяца против 10,7 месяцев HR.21), тогда как существует значительное преимущество для CPS 1–19 (медиана 12,7 месяцев против 9,9 месяцев HR 0,71 p = 0,00726), что даже лучше для CPS ≥ 20 (14,7 месяцев против 11,0 месяцев HR 0,60 p = 0,0004).

В то время как ВБП существенно не различается по всей популяции, ВБП2 в пользу P + C (10.4 месяца по сравнению с 9,0 месяцами (ОР 0,74 p = 0,00081), что, кажется, оправдывает обращение к иммунотерапии уже на первой линии, в сочетании с химиотерапией, если это необходимо [36]. Улучшение PFS2, по-видимому, демонстрирует, что лечение второй линии, особенно с иммунотерапией после химиотерапии первой линии, может быть не таким эффективным, как иммунотерапия в сочетании с химиотерапией уже на первой линии. Однако KEYNOTE-048 не является исследованием терапевтических последовательностей, менее 50% пациентов получали вторую линию, а 16% получали иммунотерапию только после химиотерапии.

4.1.3. KEYNOTE-048 Заключение исследования

KEYNOTE-048 является первым исследованием иммунотерапии в лечении R / M HNSCC, в котором были опубликованы его результаты: это исследование положительно в отношении общей выживаемости для CPS ≥ 1 пациента, получавшего только пембролизумаб, и в целом. популяция, получавшая пембролизумаб + химиотерапию по сравнению с EXTREME, таким образом, становясь новым стандартом лечения. Эти результаты привели к вопросу об одобрении FDA пембролизумаба для пациентов с CPS ≥ 1 и пембролизумаб + химиотерапия для всего населения.Эти результаты также привели к вопросу об одобрении EMA, но только для пациентов с CPS ≥ 1, будь то только пембролизумаб или пембролизумаб + химиотерапия. Наиболее примечательным является достижение стойких ответов с 2-летней выживаемостью от 29% до 35%, тогда как при использовании режима EXTREME он составляет менее 20%, более того, с благоприятным профилем токсичности при применении одного пембролизумаба. При иммунотерапии кривая выживаемости начинает выравниваться через 2 года, что оправдывает попытку прекратить лечение, что является довольно уникальным результатом для R / M HNSCC.Тем не менее, еще многое предстоит улучшить, поскольку частота ответа не превышает 23% и поскольку частота прогрессирования заболевания составляет 40,5% при использовании только пембролизумаба: необходимо повысить эффективность и сделать лучший выбор пациентов, которые могут получить максимальную пользу от иммунотерапии. . Связь иммунотерапии с химиотерапией не является полностью удовлетворительной, поскольку уровень ответа около 35% не превосходит результат, достигаемый только с химиотерапией, однако 2-летняя выживаемость практически удваивается, примерно на 30–35%, но остается довольно схожей. к тому, что наблюдается только при иммунотерапии.Таким образом, стоит обсудить и другие стратегии. В исследовании TPExtreme первая линия химиотерапии таксаном (TPEx), за которой следовала вторая линия с иммунотерапией, дает медианную выживаемость 21,9 месяца [37]. В конце концов, чтобы определить, какая стратегия будет наилучшей, следует провести рандомизированное исследование, сравнивающее TPEx с последующей иммунотерапией и пембролизумаб + химиотерапия в первой линии. Обратная последовательность, т. Е. Иммунотерапия с последующей химиотерапией, также может представлять интерес, поскольку сообщалось об усилении ответа на химиотерапию после иммунотерапии [38].

4.2. Исследования, сочетающие анти-PD-L1 с анти-CTLA-4

Пути иммунного выхода PD-L1 / PD1 и CTLA-4 не являются избыточными: путь PD-L1 / PD-1 в основном активируется из периферических тканей и ингибирует T CD8 + клетки, индуцируя дифференцировку Treg-клеток, тогда как путь CTLA-4 активируется из лимфатических узлов и ингибирует T CD4 + клетки [39]. Комбинация анти-PD-L1 с анти-CTLA-4 клинически более активна, чем любой из двух методов, используемых по отдельности, при нескольких типах рака [40,41,42].

4.2.1. Ниволумаб + ипилимумаб против EXTREME: исследование CHECKMATE-651 ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02741570», «term_id»: «NCT02741570»}} NCT02741570)

Это исследование рандомизировало 950 пациентов с соотношением 1: 1 между экспериментальной группой, сочетающей анти-PD-1, ниволумаб, с анти-CTLA-4, ипилимумаб по сравнению со стандартной компьютерной томографией типа EXTREME, первичной конечной точкой была общая выживаемость . Однако если предположить, что это исследование окажется положительным, невозможно будет узнать, можно ли достичь того же результата с помощью одного ниволумаба.Результаты ожидаются, однако уже есть отрицательный сигнал, предоставленный исследованием CHECKMATE-714 ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT 02823574», «term_id»: «NCT02823574» }} NCT 02823574), сравнивающие ниволумаб + ипилимумаб с ниволумабом для чувствительных к платине и резистентных к платине пациентов с частотой и продолжительностью ответа в качестве первичной конечной точки. Действительно, Bristol-Myers-Squibb выпустила пресс-релиз, в котором сообщается, что основной конечный результат не был достигнут, без каких-либо дополнительных подробностей [43]. Также ожидаются окончательные результаты.

4.2.2. Дурвалумаб + тремелимумаб против дурвалумаба против EXTREME: исследование KESTREL ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02551159», «term_id»: «NCT02551159»}} NCT02551159)

Это исследование из трех групп, которое полностью позволит оценить влияние добавления анти-CTLA-4 (тремелимумаб) к анти-PD-L1 (дурвалумаб) по сравнению с EXTREME. Чувствительные к платине пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 (D + T, D и EXTREME). Результаты ожидаются, но здесь снова остаются отрицательные сигналы относительно эффективности добавления тремелимумаба, поставляемого CONDOR и EAGLE.

5. Будущие разработки

Таким образом, иммунотерапия позволила добиться значительного прогресса, в основном за счет достижения устойчивых ответов с благоприятным профилем токсичности. Тем не менее, процент ответов остается умеренным, чаще всего ниже 20%. Есть два пути для возможного улучшения: открытие новых иммунотерапевтических агентов и новых комбинаций либо чистой иммунотерапии, либо таргетной терапии. Ниже описаны только исследования фазы Ib-II, которые привели к рандомизированной фазе III () .

Таблица 5

Будущие разработки с новыми агентами ИО и новыми комбинациями для пациентов, предварительно получавших R / M.

5.1. Новые иммунотерапевтические методы и комбинации

5.1.1. GSK609: Агонист ко-стимулирующего рецептора Т-клеток (ICOS)

GSK609 представляет собой моноклональное антитело IgG4 с агонистической активностью в отношении рецептора ICOS, участвующего в пролиферации, дифференцировке и выживании Т-клеток. ICOS сильно активируется при стимуляции рецептора Т-клеток [44] и экспрессируется на лимфоцитах, инфильтрирующих опухоль во многих опухолях [45].Противоопухолевая активность, наблюдаемая с агонистом ICOS, дополнительно усиливается блокадой CTLA-4 и PD-1 в доклинических моделях [46,47].

Фаза Ib расширения только с GSK609, затем фаза II, объединяющая GSK609 с пембролизумабом, была проведена в HNSCC, о чем было сообщено в ESMO 2019 [48], а затем в ASCO 2020 [49]. Фаза расширения Ib включала 17 пациентов с HNSCC, предварительно обработанных в режиме R / M: 1 объективный ответ (6%) и четыре стабилизации наблюдались для коэффициента контроля заболевания (DCR) 31%, что свидетельствует о клинической активности только GSK609.

Результаты фазы II GSK609 в сочетании с пембролизумабом, обновленные на ASCO 2020, показывают, что для 34 пациентов с HNSCC, получавших предварительное лечение в 52% случаев в режиме R / M, но не принимавших анти PD-1, 9 объективных ответов (26% ) и 14 стабилизаций (DCR = 68%). Медиана ВБП составляет 4,2 месяца, а медиана выживаемости — 13,1 месяца, что выгодно отличается от того, что достигается с помощью анти-PD-1 у пациентов, предварительно получавших платину (). Более того, профиль токсичности очень благоприятен: только 6% связанных с лечением НЯ степени ≥ 3.

В настоящее время проводится рандомизированное исследование фазы II, сравнивающее R / M первой линии для пациентов с CPS ≥ 1, лечение пембролизумабом + GSK609 и пембролизумабом + плацебо (INDUCE-3 {«тип»: «клиническое испытание», » attrs «: {» текст «:» NCT04128696 «,» term_id «:» NCT04128696 «}} NCT04128696). Уже запланирована фаза III, на которой будет сравниваться существующий стандартный пембролизумаб + платина / 5FU и пембролизумаб + платина / 5FU + GSK609 (INDUCE-4 {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT04428333», «term_id»: «NCT04428333»}} NCT04428333).

5.1.2. Монализумаб

Монализумаб — это первый в своем классе гуманизированный ингибитор контрольной точки IgG4, нацеленный на рецептор NKG2A, который экспрессируется на CD8 + Т-клетках и NK-клетках. Блокирование антител к NKG2A высвободило реактивность этих эффекторов, что привело к контролю над опухолью на множестве моделей на мышах и в ранних клинических испытаниях [52].

Монализумаб отдельно и в комбинации с дурвалумабом: когорта I1 и I2 исследования UPSTREAM ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03088059», «term_id»: «NCT03088059» }} NCT03088059)

Исследование UPSTREAM включает 2 когорты иммунотерапевтических пациентов с резистентностью к платине в группе R / M, которые не соответствуют критериям таргетной терапии: когорта I1 монализумаба и когорта I2 для пациентов, предварительно получавших PD- (L) 1: монализумаб + дурвалумаб vs.SoC. Результаты когорты I1 были представлены на ESMO 2019 [53]: было включено 25 пациентов, 58% из которых получали анти-PD- (L) 1, не было никакого объективного ответа и 6 пациентов стабилизировались (23%). ) в среднем на 3,8 месяца. Медиана выживаемости составила 7,4 недели, а медиана выживаемости — 6,7 недели. Когорта I1 была исключена из-за бесполезности, но включения все еще делаются в когорте I2, тем более что есть сигнал активности для пациентов когорты I1, предварительно получавших анти-PD- (L) 1, со средней выживаемостью 8.6 месяцев и 1-летняя выживаемость 25%.

Монализумаб и цетуксимаб

Цетуксимаб ингибирует онкогенную передачу сигналов EGFR и связывается с CD16 / FcγRIII, способствуя ADCC. Стимуляция NK-клеток монализумабом может усиливать ADCC, индуцированный цетуксимабом, и тем самым обеспечивать большую противоопухолевую активность, чем цетуксимаб отдельно [54]. Комбинация монализумаба и цетуксимаба изучалась в многоцентровом исследовании фазы Ib-II ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02643550», «term_id»: «NCT02643550) «}} NCT02643550), результаты когорты фазы II относительно пациентов с резистентностью к платине, 45% из которых получали анти-PD- (L) 1, особенно интересны [55]: более 40 пациентов, показатель 27.5% объективного ответа достигается при средней выживаемости 4,5 месяца и средней выживаемости 8,5 месяцев. Результаты расширения когорты пациентов, которые все получали платину и иммунотерапию, подтверждают 20% ЧОО со средней продолжительностью 5,2 месяца [50]. Эти результаты привели к запланированной фазе III (INTERLINK-1) для пациентов с HNSCC в режиме R / M, предварительно получавших платину и анти-PD- (L) 1, рандомизирующих цетуксимаб + монализумаб по сравнению с цетуксимабом + плацебо.

5.2. Иммунотерапия и таргетная терапия

Наиболее интересными видами таргетной терапии, которые можно комбинировать с иммунотерапией, являются, вероятно, ингибиторы ангиогенеза, поскольку фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) вызывает подавление иммунитета.Действительно, VEGF способствует размножению супрессивных иммунных клеток, таких как Treg или миелоидные супрессорные клетки, подавляет развитие эффекторных Т-клеток, рекрутирует ассоциированные с опухолью макрофаги и ингибирует созревание и стимулирующие функции дендритных клеток [56]. Среди ингибиторов ангиогенеза одним из наиболее эффективных является ленватиниб, многоцелевой ингибитор тирозинкиназы рецептора 1–3 VEGF. Исследования на моделях опухолей мышей показали, что лечение в сочетании с моноклональным антителом против PD-1 демонстрирует более высокую противоопухолевую активность по сравнению с любым соединением по отдельности [57].В исследовании Ib-II фазы комбинации ленватиниба с пембролизумабом, когорта HNSCC ORRweek24 составила 36%, а ORR — 46% при медиане DOR 8,2 месяца и медиане PFS 4,2 месяца [51].

Такие результаты оправдывают начало исследования фазы III, в котором рандомизирована ассоциация пембролизумаб + ленватиниб против пембролизумаб + плацебо с запланированным набором 500 пациентов, которые в настоящее время проводятся в восьми странах (исследование LEAP-010 {«тип»: «клиническое испытание» «,» attrs «: {» текст «:» NCT04199104 «,» term_id «:» NCT04199104 «}} NCT04199104) [58].

6. Выводы

Иммунотерапия, особенно анти-PD- (L) 1, привела к значительному прорыву в лечении HNSCC в условиях R / M, области, где предыдущее значительное улучшение датируется 2008 годом. Цетуксимаб и режим EXTREME. Анти-PD- (L) 1 может эффективно лечить не только пациентов с резистентностью к платине, но и пациентов с КПС ≥ 1, чувствительных к платине, пембролизумаб или комбинация пембролизумаб + платина / 5Fu стали новым стандартом первой линии.Хотя среднее увеличение выживаемости остается относительно умеренным, стойкость ответов позволяет увеличить 2-летнюю выживаемость, которая почти удваивается, будь то для резистентных к платине или чувствительных к платине пациентов с добавленным благоприятным профилем токсичности. Частота ответа остается, однако умеренной, ниже 20%, связь с химиотерапией позволяет увеличить скорость ответа, которая остается аналогичной тому, что достигается с помощью одной химиотерапии, и с коэффициентами выживаемости, едва превышающими то, что достигается одним анти-PD-1.Испытания терапевтических последовательностей все еще отсутствуют, чтобы определить, какая стратегия является наилучшей: сопутствующая иммуно-химиотерапия, иммунотерапия с последующей химиотерапией или обратная последовательность. Дальнейшие улучшения настоятельно требуют увеличения скорости отклика. В двух исследованиях фазы III в настоящее время изучается связь анти-PD- (L) 1 с анти-CTLA-4 в первой линии, результаты ожидаются, однако другие исследования, проведенные в других условиях, послали отрицательные сигналы, которые может означать, что эта комбинация может не работать в HNSCC.В настоящее время или планируются другие исследования фазы III для изучения новых моноклональных антител, таких как GSK609 или монализумаб, связанных с анти-PD- (L) 1 или цетуксимабом. Что касается связи с таргетной терапией, наиболее многообещающей, вероятно, является связь с ингибиторами ангиогенеза, в настоящее время ленватинибом, который изучается в исследовании LEAP-010. Также необходимо улучшить отбор пациентов, которые смогут получить максимальную пользу от иммунотерапии. Единственный прогнозирующий маркер, имеющийся в настоящее время в нашем распоряжении, — это экспрессия PD-L1 в соответствии с CPS, который, когда он ниже 1, относится к группе примерно 15% пациентов, не подходящих для терапии анти-PD-1.Бремя мутаций опухоли, как при раке легких, кажется многообещающим.

Финансирование

Это исследование не получало внешнего финансирования.

Конфликты интересов

Си.Б. является консультантом консультативного совета BMS и Astra Zeneca и получил гонорары за консультации от Merck, BMS, Astra Zeneca и MSD. М.Б. получил гонорары за консультации от BMS, Ipsen и MSD. А.Дж. заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

1. Vermorken J.B., Mesia R., Rivera F., Remenar E., Kawecki A., Rottey S., Erfan J., Zabolotnyy D., Kienzer H.-R., Cupissol D., et al. Химиотерапия на основе платины плюс цетуксимаб при раке головы и шеи. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 1116–1127. DOI: 10.1056 / NEJMoa0802656. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Machiels J.-P.H., Haddad R.I., Fayette J., Licitra L.F., Tahara M., Vermorken J.B., Clement P.M., Gauler T., Cupissol D., Grau J.J., et al. Афатиниб по сравнению с метотрексатом в качестве терапии второй линии у пациентов с рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи, прогрессирующей на фоне терапии платиной или после нее (LUX-Head & Neck 1): открытое рандомизированное исследование фазы 3.Ланцет Онкол. 2015; 16: 583–594. [PubMed] [Google Scholar] 3. Vermorken JB, Trigo J., Hitt R., Koralewski P., Diaz-Rubio E., Rolland F., Knecht R., Amellal N., Schueler A., ​​Baselga J. Открытое, неконтролируемое, многоцентровое исследование фазы II оценить эффективность и токсичность цетуксимаба в качестве единственного агента у пациентов с рецидивирующей и / или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи, которые не ответили на терапию на основе платины. J. Clin. Онкол. 2007. 25: 2171–2177. [PubMed] [Google Scholar] 4.Салоура В., Коэн Э. У., Лиситра Л., Биллан С., Динис Дж., Лисби С., Гаулер Т. Открытое одностороннее исследование фазы II залутумумаба, человеческого моноклонального антитела против EGFR, у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, резистентным к платине. Рак-химиотерапия. Pharmacol. 2014; 73: 1227–1239. DOI: 10.1007 / s00280-014-2459-z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Зайверт Т.Ю., Бертнесс Б., Мехра Р., Вайс Дж., Бергер Р., Эдер Дж. П., Хит К., МакКланахан Т., Лансфорд Дж., Гауз К. и др.Безопасность и клиническая активность пембролизумаба для лечения рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномы головы и шеи (KEYNOTE-012): открытое многоцентровое исследование фазы 1b. Ланцет Онкол. 2016; 17: 956–965. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (16) 30066-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Чоу Л.К.М., Хаддад Р., Гупта С., Махипал А., Мехра Р., Тахара М., Бергер Р., Эдер Дж. П., Бертнесс Б., Ли С.-Х. и др. Противоопухолевая активность пембролизумаба у пациентов с рецидивирующей и / или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи у пациентов с рецидивирующей и / или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи: результаты в когорте расширения фазы Ib. KEYNOTE-012.J. Clin. Онкол. 2016; 34: 3838–3845. DOI: 10.1200 / JCO.2016.68.1478. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Мехра Р., Зайверт Т.Ю., Гупта С., Вайс Дж., Глюк И., Эдер Дж. П., Бертнесс Б., Тахара М., Ким Б., Кан Х. и др. Эффективность и безопасность пембролизумаба при рецидивирующей / метастатической плоскоклеточной карциноме головы и шеи: объединенные анализы после длительного наблюдения в KEYNOTE-012. Br. J. Рак. 2018; 119: 153–159. DOI: 10.1038 / s41416-018-0131-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9.Баумл Дж., Зайверт Т.Ю., Пфистер Д.Г., Уорден Ф., Лю С.В., Гилберт Дж., Саба Н.Ф., Вайс Дж., Вирт Л., Сукари А. и др. Пембролизумаб для лечения резистентного к платине и цетуксимабу рака головы и шеи: результаты исследования фазы II на одной группе. J. Clin. Онкол. 2017; 35: 1542–1549. DOI: 10.1200 / JCO.2016.70.1524. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Зандберг Д.П., Альгази А.П., Джимено А., Гуд Дж. С., Файетт Дж., Буганим Н., Риди Н.Э., Клемент П.М., Эвен К., Джанг Р.В. и др. Дурвалумаб при рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциноме головы и шеи: результаты исследования фазы II с участием одной группы у пациентов с ≥25% экспрессией PD-L1 опухолевых клеток, у которых прогрессирование химиотерапии на основе платины.Евро. J. Рак. 2019; 107: 142–152. DOI: 10.1016 / j.ejca.2018.11.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Сиу Л.Л., Эвен К., Месия Р., Ременар Э., Дасте А., Делорд Ж.-П., Краусс Дж., Саба Н.Ф., Набелл Л., Риди Н.Э. и др. Безопасность и эффективность дурвалумаба с тремелимумабом или без него у пациентов с PD-L1 – низкий / отрицательный рецидивирующий или метастатический HNSCC: рандомизированное клиническое исследование CONDOR фазы 2. JAMA Oncol. 2019; 5: 195–203. DOI: 10.1001 / jamaoncol.2018.4628. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12.Brahmer J., Reckamp K.L., Baas P., Crinò L., Eberhardt W.E.E., Poddubskaya E., Antonia S., Pluzanski A., Vokes E.E., Holgado E., et al. Ниволумаб в сравнении с доцетакселом при распространенном плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. N. Engl. J. Med. 2015; 373: 123–135. DOI: 10.1056 / NEJMoa1504627. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Феррис Р.Л., Блюменшейн Г., Файетт Дж., Гигей Дж., Колевас А.Д., Лиситра Л., Харрингтон К., Каспер С., Воукс Э.Е., Эвен К. и др. Ниволумаб при рецидивирующем плоскоклеточном раке головы и шеи.N. Engl. J. Med. 2016; 375: 1856–1867. DOI: 10.1056 / NEJMoa1602252. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Сегал Н.Х., Оу С.-Х.И., Балманукян А.С., Массарелли Э., Брамер Дж. Р., Вайс Дж., Шоффски П., Антония С. Дж., Массард К., Зандберг Д. П. и др. Обновленная информация о безопасности и эффективности дурвалумаба (MEDI4736), антитела против PD-L1, у пациентов с расширенной когортой плоскоклеточного рака головы и шеи (SCCHN). Аня. Онкол. 2016; 27 (Приложение 6): vi328 – vi350. DOI: 10.1093 / annonc / mdw376.01. [CrossRef] [Google Scholar] 15. Феррис Р.Л., Блюменшейн Г., Файетт Дж., Гигей Дж., Колевас А.Д., Лиситра Л., Харрингтон К.Дж., Каспер С., Воукс Е.Е., Эвен К. и др. Ниволумаб против выбора исследователя при рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциноме головы и шеи: 2-летняя информация о долгосрочной выживаемости CheckMate 141 с анализами по экспрессии PD-L1 опухоли. Oral Oncol. 2018; 81: 45–51. DOI: 10.1016 / j.oraloncology.2018.04.008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Коэн Э.E.W., Soulières D., Le Tourneau C., Dinis J., Licitra L., Ahn M.-J., Soria A., Machiels J.-P., Mach N., Mehra R., et al. Сравнение пембролизумаба с метотрексатом, доцетакселом или цетуксимабом при рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциноме головы и шеи (KEYNOTE-040): рандомизированное открытое исследование фазы 3. Ланцет. 2019; 393: 156–167. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (18) 31999-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Феррис Р.Л., Хаддад Р., Эвен К., Тахара М., Дворкин М., Чуляну Т.Е., Клемент П.М., Месия Р., Кутукова С., Жолудева Л. и др. Дурвалумаб с тремелимумабом или без него у пациентов с рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи: рандомизированное открытое исследование III фазы EAGLE. Аня. Онкол. 2020; 31: 942–950. DOI: 10.1016 / j.annonc.2020.04.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Хаддад Р., Конча-Бенавенте Ф., Блюменшейн Г., Файетт Дж., Гигей Дж., Колевас А.Д., Лиситра Л., Каспер С., Вокес Э.Э., Уорден Ф. и др. Лечение ниволумабом сверх установленного RECIST прогрессирования рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномы головы и шеи в CheckMate 141: анализ подгрупп рандомизированного клинического исследования фазы 3.Рак. 2019; 125: 3208–3218. DOI: 10.1002 / cncr.32190. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Эвен К., Дасте А., Саада-Бузид Э., Лефевр Г., Файетт Дж., Занетта С., Камински М.-К., Куписсол Д., Прево А., Ваулеон Э. и др. Исследование безопасности ниволумаба у пациентов с рецидивирующим и / или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, резистентным к платине (R / M SCCHN): промежуточный анализ с участием 199 пациентов — исследование TOPNIVO от имени GORTEC и Unicancer Head & Группа шеи.J. Clin. Онкол. 2019; 37: 6032. DOI: 10.1200 / JCO.2019.37.15_suppl.6032. [CrossRef] [Google Scholar] 20. Ли В., Вильдсмит С., Йе Дж., Си Х., Морсли Н., Хе П., Шетти Дж., Йовин А.Дж., Холовецкий Н., Раджа Р. и др. Плазменная мутационная нагрузка опухоли (bTMB) в качестве предиктора выживаемости в исследовании III фазы EAGLE: Дурвалумаб (D) ± тремелимумаб (T) в сравнении с химиотерапией (ХТ) при рецидивирующей / метастатической плоскоклеточной карциноме головы и шеи (R / M HNSCC) после платиновый провал. J. Clin. Онкол. 2020; 38: 6511. DOI: 10.1200 / JCO.2020.38.15_suppl.6511. [CrossRef] [Google Scholar] 21. Ханна Г.Дж., Лизотт П., Кавано М., Куо Ф.С., Шивдасани П., Фриден А., Чау Н.Г., Шенфельд Д.Д., Лорч Дж.Х., Уппалури Р. и др. События сдвига рамки считывания предсказывают ответ против PD-1 / L1 при раке головы и шеи. JCI Insight. 2018; 3 DOI: 10.1172 / jci.insight.98811. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Кристеску Р., Могг Р., Айерс М., Олбрайт А., Мерфи Э., Йерли Дж., Шер Х., Лю X.Q., Лу Х., Небожин М. и др. Пан-опухолевые геномные биомаркеры для иммунотерапии, основанной на блокаде контрольных точек PD-1.Наука. 2018; 362: eaar3593. DOI: 10.1126 / science.aar3593. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Мерлано М.К. Исследование EAGLE: два не всегда лучше, чем один. Аня. Онкол. 2020; 31: 830–831. DOI: 10.1016 / j.annonc.2020.04.474. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Wang Q., Ju X., Wang J., Fan Y., Ren M., Zhang H. Иммуногенная клеточная смерть в противоопухолевой химиотерапии и ее влияние на клинические исследования. Cancer Lett. 2018; 438: 17–23. DOI: 10.1016 / j.canlet.2018.08.028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25.Экономопулу П., Коцантис И., Псирри А. Перспективы иммунотерапии плоскоклеточного рака головы и шеи: подходы комбинаторной иммунотерапии. ESMO Open. 2016; 1: e000122. DOI: 10.1136 / esmoopen-2016-000122. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Ганди Л., Родригес-Абреу Д., Гаджил С., Эстебан Э., Фелип Э., Анжелис Ф. Д., Домин М., Клинган П., Хохмайр М. Дж., Пауэлл С. Ф. и др. Пембролизумаб плюс химиотерапия при метастатическом немелкоклеточном раке легкого. N. Engl. J. Med.2018; 378: 2078–2092. DOI: 10.1056 / NEJMoa1801005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Socinski M.A., Jotte R.M., Cappuzzo F., Orlandi F., Stroyakovskiy D., Nogami N., Rodríguez-Abreu D., Moro-Sibilot D., Thomas C.A., Barlesi F., et al. Атезолизумаб для лечения первой линии метастатического неплоскоклеточного НМРЛ. N. Engl. J. Med. 2018; 378: 2288–2301. DOI: 10.1056 / NEJMoa1716948. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Хорн Л., Мэнсфилд А.С., Щенсна А., Гавел Л., Кшаковски М., Хохмаир М.Дж., Хьюмер Ф., Лозончи Г., Джонсон М.Л., Нишио М. и др. Первая линия атезолизумаб плюс химиотерапия при обширной стадии мелкоклеточного рака легкого. N. Engl. J. Med. 2018; 379: 2220–2229. DOI: 10.1056 / NEJMoa1809064. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Schmid P., Adams S., Rugo H.S., Schneeweiss A., Barrios C.H., Iwata H., Diéras V., Hegg R., Im S.-A., Shaw Wright G. и др. Атезолизумаб и наб-паклитаксел при прогрессирующем тройном негативном раке молочной железы. N. Engl. J. Med. 2018; 379: 2108–2121. DOI: 10.1056 / NEJMoa1809615.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Бертнесс Б., Харрингтон К.Дж., Грейл Р., Сульер Д., Тахара М., де Кастро Г., Псирри А., Басте Ротллан Н., Неупане П.С., Братланд А. и др. KEYNOTE-048: Фаза III исследования пембролизумаба (P) первой линии для лечения рецидивирующей / метастатической плоскоклеточной карциномы головы и шеи (R / M HNSCC) Ann. Онкол. 2018; 29 (Приложение 8): 729. DOI: 10.1093 / annonc / mdy424.045. [CrossRef] [Google Scholar] 31. Ришин Д., Харрингтон К.Дж., Грейл Р., Сульер Д., Тахара М., де Кастро Г., Псирри А., Baste N., Neupane P.C., Bratland A., et al. Определенный протоколом окончательный анализ фазы 3 исследования KEYNOTE-048 пембролизумаба (пембро) в качестве терапии первой линии для рецидивирующей / метастатической плоскоклеточной карциномы головы и шеи (R / M HNSCC) J. Clin. Онкол. 2019; 37 (Приложение 15): 6000. DOI: 10.1200 / JCO.2019.37.15_suppl.6000. [CrossRef] [Google Scholar] 32. Бертнесс Б., Харрингтон К.Дж., Грейл Р., Сульер Д., Тахара М., де Кастро Г., Псирри А., Басте Н., Неупан П., Братланд А. и др. Пембролизумаб отдельно или с химиотерапией по сравнению с цетуксимабом с химиотерапией при рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциноме головы и шеи (КЛЮЧ-048): рандомизированное открытое исследование фазы 3.Ланцет. 2019; 394: 1915–1928. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (19) 32591-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Боркоман Э., Канджанапан Ю., Чампиат С., Като С., Сервуа В., Курцрок Р., Гоэль С., Бедард П., Ле Турно С. Новые образцы ответа при иммунотерапии. Аня. Онкол. 2019; 30: 385–396. DOI: 10.1093 / annonc / mdz003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Saâda-Bouzid E., Defaucheux C., Karabajakian A., Coloma V.P., Servois V., Paoletti X., Even C., Fayette J., Guigay J., Loirat D., et al. Гиперпрогрессия во время терапии анти-PD-1 / PD-L1 у пациентов с рецидивирующей и / или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи.Аня. Онкол. 2017; 28: 1605–1611. DOI: 10.1093 / annonc / mdx178. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Харрингтон К.Дж., Ришин Д., Грейл Р., Сульерес Д., Тахара М., Кастро Г., Псирри А., Басте Н., Неупане П.С., Братланд А. и др. KEYNOTE-048: Прогрессирование после следующей линии терапии после пембролизумаба (P) или P плюс химиотерапия (P + C) по сравнению с EXTREME (E) в качестве терапии первой линии (1L) для рецидивирующей / метастатической (R / M) головы и плоскоклеточный рак шеи (HNSCC) J. Clin. Онкол. 2020; 38 (Приложение 15): 6505.DOI: 10.1200 / JCO.2020.38.15_suppl.6505. [CrossRef] [Google Scholar] 37. Guigay J., Fayette J., Mesia R., Saada-Bouzid E., Lafond C., Geoffrois L., Martin L., Capitain O., Cupissol D., Castanie H., et al. TPExtreme рандомизированное исследование: качество жизни (QoL) и выживаемость в соответствии с лечением второй линии у пациентов с рецидивирующим / метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи (R / M HNSCC) J. Clin. Онкол. 2020; 38 (Приложение 15): 6507. DOI: 10.1200 / JCO.2020.38.15_suppl.6507. [CrossRef] [Google Scholar] 38.Салех К., Дасте А., Мартин Н., Понс-Тостивинт Э., Оперин А., Эррера-Гомес Р.Г., Баст-Ротлан Н., Бидо Ф., Гигей Дж., Ле Турно К. и др. Ответ на спасительную химиотерапию после прогрессирования ингибиторов иммунных контрольных точек у пациентов с рецидивирующей и / или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи. Евро. J. Рак. 2019; 121: 123–129. DOI: 10.1016 / j.ejca.2019.08.026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Антония С., Гольдберг С.Б., Балманукян А., Чафт Дж. Э., Санборн Р. Э., Гупта А., Нарвал Р., Стил К., Гу Й., Каракуннел Дж. Дж. И др. Безопасность и противоопухолевая активность дурвалумаба в сочетании с тремелимумабом при немелкоклеточном раке легкого: многоцентровое исследование, фаза 1b. Ланцет Онкол. 2016; 17: 299–308. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (15) 00544-6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Моцер Р.Дж., Таннир Н.М., Макдермотт Д.Ф., Арен Фронтера О., Меличар Б., Чуэири Т.К., Плимак Е.Р., Бартелеми П., Порта К., Джордж С. и др. Сравнение ниволумаба и ипилимумаба с сунитинибом при поздней почечно-клеточной карциноме.N. Engl. J. Med. 2018; 378: 1277–1290. DOI: 10.1056 / NEJMoa1712126. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Wolchok J.D., Kluger H., Callahan M.K., Postow M.A., Rizvi N.A., Lesokhin A.M., Segal N.H., Ariyan C.E., Gordon R.-A., Reed K., et al. Ниволумаб плюс ипилимумаб при запущенной меланоме. N. Engl. J. Med. 2013; 369: 122–133. DOI: 10.1056 / NEJMoa1302369. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Hutloff A., Dittrich A.M., Beier K.C., Eljaschewitsch B., Kraft R., Anagnostopoulos I., Крочек Р.А. ICOS представляет собой индуцибельный костимулятор Т-клеток, структурно и функционально связанный с CD28. Природа. 1999; 397: 263–266. DOI: 10,1038 / 16717. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Mayes P.A., Hance K.W., Hoos A. Перспективы и проблемы развития иммунных агонистических антител при раке. Nat. Rev. Drug Discov. 2018; 17: 509–527. DOI: 10.1038 / NRD.2018.75. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Бретт С., Ядавилли С., Сесталлер-Вер Л., Бхаттачарья С., Джексон Х., Би М., Уиллоуби Дж., Чжан Т., Лю Ю.-Б., Катлинская Ю.К. и др. Доклиническая оценка неистощающего, первого в своем классе гуманизированного агонистического антитела против ICOS IgG4. Аня. Онкол. 2018; 29 (Приложение 8): viii652 – viii653. DOI: 10.1093 / annonc / mdy303.010. [CrossRef] [Google Scholar] 47. Ядавилли С., Чжан Т., Хан А., Сесталлер-Вер Л.М., Ши Х., Лю Ю.-Б., де Янг М.П., ​​Килиан Д.Дж., Би М., Адам М.П. и др. Abstract 1637: Агонизм ICOS вызывает сильную иммунную активацию и противоопухолевый ответ на доклинических моделях. Cancer Res. 2017; 77: 1637.[Google Scholar] 48. Rischin D., Groenland S.L., Lim A.M.L., Martin-Liberal J., Moreno V., Perez J.M.T., Tourneau C.L., Mathew M., Cho D.C., Hansen A.R. и др. Агонист индуцируемого костимулирующего рецептора Т-лимфоцитов (ICOS), GSK3359609 (GSK609) отдельно и в комбинации с пембролизумабом (пембро): предварительные результаты в когортах распространения INDUCE-1 (ЕС) при плоскоклеточной карциноме головы и шеи (HNSCC) Ann. Онкол. 2019; 30: v454 – v455. DOI: 10.1093 / annonc / mdz252.011. [CrossRef] [Google Scholar] 49. Анжевин Э., Groenland S.L., Lim A.M.L., Martin-Liberal J., Moreno V., Trigo J.M., Le Tourneau C., Mathew M., Cho D.C., Hansen A.R. и др. Обновленный анализ агониста индуцибельного Т-клеточного костимулирующего рецептора (ICOS), GSK3359609 (GSK609), комбинации с пембролизумабом (PE) у пациентов (пациентов) с плоскоклеточной карциномой головы и шеи, ранее не получавшей лечения против PD-1 / L1 (HNSCC) J. Clin. Онкол. 2020; 38 (Приложение 15): 6517. DOI: 10.1200 / JCO.2020.38.15_suppl.6517. [CrossRef] [Google Scholar] 50. Коэн Р. Б., Бауман Дж. Р., Салас С., Колевас А.Д., Эвен К., Куписсол Д., Познер М.Р., Лефевр Г., Саада-Бузид Э. Морин Бернадах, Зайверт Т.Ю. (2020). Комбинация монализумаба и цетуксимаба у пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком головы и шеи, ранее получавших химиотерапию на основе платины и ингибиторы PD- (L) 1. J. Clin. Онкол. 2020; 38: 6516. DOI: 10.1200 / JCO.2020.38.15_suppl.6516. [CrossRef] [Google Scholar] 51. Тейлор М.Х., Ли С.-Х., Маккер В., Раско Д., Даткус С.Е., Ву Дж., Степан Д.Э., Шумакер Р.С., Мотцер Р.J. Испытание фазы IB / II ленватиниба плюс пембролизумаб у пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой, раком эндометрия и другими выбранными распространенными солидными опухолями. J. Clin. Онкол. 2020; 38: 1154–1163. DOI: 10.1200 / JCO.19.01598. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Ван Холл Т., Андре П., Хоровиц А., Руан Д.Ф., Борст Л., Зербиб Р., Нарни-Мансинелли Э., ван дер Бург С.Х., Вивье Э. Монализумаб: ингибирование новой контрольной точки иммунитета NKG2A. J. Immunother. Рак. 2019; 7: 263. DOI: 10.1186 / s40425-019-0761-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Гало Р., Турно С. Л., Саада-Бузид Э., Даст А., Эвен К., Дебрюн П. Р., Генри С., Занетта С., Руттен А., Личитра Л. Ф. и др. Исследование фазы II монализумаба у пациентов с рецидивирующим / метастатическим (RM) плоскоклеточным раком головы и шеи (SCCHN): результаты когорты I1 исследования EORTC-HNCG-1559 (UPSTREAM) Ann. Онкол. 2019; 30: v449 – v450. DOI: 10.1093 / annonc / mdz252.001. [CrossRef] [Google Scholar] 54.Андре П., Дени С., Сулас К., Бурбон-Кайе К., Лопес Дж., Арну Т., Блери М., Боннафус К., Готье Л., Морель А. и др. MAb против NKG2A представляет собой ингибитор контрольной точки, который способствует противоопухолевому иммунитету за счет высвобождения как Т-, так и NK-клеток. Клетка. 2018; 175: 1731–1743. E13. DOI: 10.1016 / j.cell.2018.10.014. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Коэн Р. Б., Лефевр Г., Познер М. Р., Бауман Дж. Р., Салас С., Эвен К., Саада-Бузид Э., Зайверт Т., Колевас Д., Калмелс Ф. и др. 1134P-Монализумаб в комбинации с цетуксимабом у пациентов (pts) с рецидивирующим или метастатическим (R / M) раком головы и шеи (SCCHN), ранее получавших или не получавших ингибиторы PD- (L) 1 (IO): данные о 1-летней выживаемости.Аня. Онкол. 2019; 30 (Приложение 5): v460. DOI: 10.1093 / annonc / mdz252.026. [CrossRef] [Google Scholar] 56. Отт П.А., Ходи Ф.С., Бухбиндер Э.И. Ингибирование иммунных контрольных точек и фактора роста эндотелия сосудов в качестве комбинированной терапии метастатической меланомы: обзор обоснования, доклинических данных и первоначальных клинических данных. Фронт. Онкол. 2015; 5: 202. DOI: 10.3389 / fonc.2015.00202. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Като Ю., Бао Х., Макграт С., Табата К., Хори Ю., Тачино С., Matijevici M., Funahashi Y., Matsui J. 2PD-Lenvatinib mesilate (LEN) усиливал противоопухолевую активность агента, блокирующего PD-1, за счет усиления иммунного ответа Th2. Аня. Онкол. 2016; 27: vi1. DOI: 10.1093 / annonc / mdw362.02. [CrossRef] [Google Scholar] 58. Сиу Л.Л., Бертнесс Б., Коэн Э.Э.У., Харрингтон К.Дж., Лиситра Л.Ф., Ришин Д., Чжу Ю., Ли К.П., Пиньейро С., Сваби Р.Ф. и др. Исследование фазы III LEAP-010: пембролизумаб первой линии с ленватинибом или без него при рецидивирующей / метастатической (R / M) плоскоклеточной карциноме головы и шеи (HNSCC) J.Clin. Онкол. DOI 2020: 10.1200 / JCO.2020.38.15_suppl.TPS6589. [CrossRef] [Google Scholar]

CCR-19-2226 1846..1855

% PDF-1.4 % 96 0 объект > эндобдж 93 0 объект > поток DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-19-2226application / pdf

  • CCR-19-2226 1846..1855
  • aacr-ppg
  • 10.1158 / 1078-0432.CCR-19-2226 http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-22262020-3-28false 10.1158/1078-0432.CCR-19-2226
  • психокерамика. org
  • общество психокерамики.org
  • 10.1158 / 1078-0432.CCR-19-22262020-3-28false
  • psychoceramics.labs.crossref.org
  • 2020-03-28T19: 06: 45 + 05: 30Arbortext Advanced Print Publisher 9.1.406 / W Unicode2021-06-17T07: 40: 51-07: 002021-06-17T07: 40: 51-07: 00Acrobat Distiller 10.1.10 (Windows) uuid: 6542cc50-1dd2-11b2-0a00-a508278d5b00uuid: 6542cc53-1dd2-11b2-0a00-1e0000000000 конечный поток эндобдж 95 0 объект > эндобдж 88 0 объект > эндобдж 16 0 объект > эндобдж 175 0 объект > эндобдж 176 0 объект > эндобдж 54 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / Properties> / XObject >>> / TrimBox [28.224 28.224 613.241 811.197] / Тип / Страница >> эндобдж 60 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / TrimBox [28.224 28.224 613.241 811.197] / Type / Page >> эндобдж 62 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / TrimBox [28.224 28.224 613.241 811.197] / Type / Page >> эндобдж 72 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / TrimBox [28.224 28.224 613.241 811.197] / Type / Page >> эндобдж 74 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / TrimBox [28.224 28.224 613.241 811.197] / Type / Page >> эндобдж 177 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Type / Page >> эндобдж 196 0 объект [202 0 R 203 0 R 204 0 R 205 0 R 206 0 R 207 0 R 208 0 R 209 0 R] эндобдж 197 0 объект > поток q 539.35

    0 0 83.3014526 50.8202972 707.6985474 см / Im0 Do Q BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 105,56985 609,99985 тм (2020; 26: 1846-1855. Опубликовано в Интернете впервые 22 ноября 2019 г.) Tj / T1_1 1 Тс -7.55699 0 Тд (Clin Cancer Res \ 240) Tj / T1_0 1 Тс 0 1 ТД (\ 240) Tj 0 1.00001 TD (Игнасио Матос, Хуан Мартин-Либерал, Алонсо Гарк \ 355a-Руис и др.) Tj / T1_2 1 Тс 0 1 ТД (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс 18 0 0 18 30 649,99997 тм (Ингибиторы, использующие критерии RECIST 1.1) Tj Т * (Выявление гиперпрогрессивного заболевания с помощью иммунной контрольной точки) Tj ET 30 522 581 68 рэ 0 0 мес. S BT / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 120. 562,99997 тм (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс -7,55696 1 тд (Обновленная версия) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 141 554,99994 тм (\ 240) Tj / T1_0 1 Тс 16.73097 1 тд () Tj 0 0 1 рг -15.11897 0 Td (10.1158 / 1078-0432.CCR-19-2226) Tj 0 г -1,612 0 Тд (DOI 🙂 Tj 0 1.00001 TD (Последнюю версию этой статьи можно найти по адресу:) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 120. 521.99994 тм (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс -3.50099 1 тд (Материал) Tj -3,44499 1,00001 тд (Дополнительно) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 141 524,99994 тм (\ 240) Tj / T1_0 1 Тс 41.12993 1 тд () Tj 0 0 1 рг -41.12993 0 Тд (http://clincancerres.aacrjournals.org/content/suppl/2019/11/27/1078-0432 \ .CCR-19-2226.DC1) Tj 0 г Т * (Доступ к самым последним дополнительным материалам по адресу:) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 30 501,99997 тм (\ 240) Tj 0 1 ТД (\ 240) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 30 481,99997 тм (\ 240) Tj Т * (\ 240) Tj ET 30 412 581 70 рэ 0 0 мес. S BT / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 120. 449.99997 тм (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс -6.00198 1 тд (Цитированные статьи) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 141 441,99994 тм (\ 240) Tj / T1_0 1 Тс 29.84593 1 тд () Tj 0 0 1 рг -29.84593 0 Тд (http://clincancerres.aacrjournals.org/content/26/8/1846.full#ref-list-1)Tj 0 г 0 1.00001 TD (Эта статья цитирует 50 статей, 11 из которых вы можете получить бесплатно по адресу:) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 120. 419.99997 тм (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс -6,33498 1 тд (Цитирование статей) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 141 411,99994 тм (\ 240) Tj / T1_0 1 Тс 31.23593 1 тд () Tj 0 0 1 рг -31.23593 0 Тд (http: //clincancerres.aacrjournals.org/content/26/8/1846.full#related-url \ s) Tj 0 г Т * (Эта статья процитирована в 2 статьях, размещенных на HighWire.Доступ к ar \ ticles at:) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 30 391,99997 тм (\ 240) Tj 0 1 ТД (\ 240) Tj ET 30 277 581 115 рэ 0 0 мес. S BT / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 120. 359.99997 тм (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс -5.66901 1 тд (Оповещения по электронной почте) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 295,49966 372 тм (относится к этой статье или журналу.) Tj 0 0 1 рг -15.44997 0 Тд (Подпишитесь, чтобы получать бесплатные уведомления по электронной почте) Tj ET BT 0 г / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 120. 326.99994 тм (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс -6.38997 1 тд (Подписки) Tj 0,556 1,00001 тд (Отпечатки и) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 141 329.99994 Тм (\ 240) Tj 6.85098 1 тд (.) Tj 0 0 1 рг -6.85098 0 Тд ([email protected]) Tj 0 г 0 1.00001 TD (Чтобы заказать перепечатку статьи или подписаться на журнал, свяжитесь с нами \ t Отдел публикаций AACR в) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 120. 304.99997 тм (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс -5.66901 1 тд (Разрешения) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 141 276.99988 тм (\ 240) Tj 0 1 ТД (Сайт с правами.) Tj 0 1.00001 TD (Нажмите «Запросить разрешения», чтобы перейти на страницу защиты авторских прав \ раннс Центр \ (CCC \)) Tj 24.12296 1 тд (.) Tj 0 0 1 рг -24.12296 0 Тд (http://clincancerres.aacrjournals.org/content/26/8/1846)Tj 0 г 0 1 ТД (Чтобы запросить разрешение на повторное использование всей или части этой статьи, используйте это li \ nk) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 9 0 0 9 276,89839 11 тм (17 июня 2021 г. \ 251 Американская ассоциация исследований рака 2020 г.) Tj 0 0 1 рг -13,61496 0 тд (Clincancerres.aacrjournals.org) Tj 0 г -8.11398 0 Td (Скачано с) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 9 0 0 9 153,9 26 25 826 тм (Опубликовано в Интернете 22 ноября 2019 г .; DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-19-2 \ 226) Ти ET конечный поток эндобдж 201 0 объект > / Filter / FlateDecode / Height 238 / Length 73913 / Name / X / Subtype / Image / Type / XObject / Width 1541 >> stream HϏn`’G6R0 «#AKH» 9 \ C |

    Немелкоклеточный рак легкого | Энциклопедия

    1. Введение

    Рак легкого является ведущим убийцей рака как у мужчин, так и у женщин в Соединенных Штатах. В течение 2020 года ожидается более 135 000 смертей. [1] На мелкоклеточный рак легкого приходится 15%, а на немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) — 85% случаев рака легких [2] .

    Лечение рака легких зависит от стадии заболевания на момент обращения.

    Стадии немелкоклеточного рака легкого

    Лечение немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ)

    Лечение НМРЛ I / II стадии:

    Лечение локализованного рака легких на ранних стадиях — хирургическая резекция. Некоторых пациентов можно лечить абляционными дозами радиации, если опухоль меньше 5 см и не имеет метастазов в лимфатические узлы.Этот тип лечения называется стереотаксической лучевой терапией тела (SBRT).

    Лечение НМРЛ III стадии:

    НМРЛ III стадии обычно неоперабельное местно-распространенное заболевание. Лечение обычно представляет собой химиотерапию в сочетании с лучевой терапией.

    Лечение НМРЛ IV стадии:

    Химиотерапевтические агенты, используемые для лечения НМРЛ

    Химиотерапевтические агенты на основе платины

    Химиотерапия НМРЛ обычно включает комбинацию двух препаратов (дублет химиотерапии), одним из которых является цисплатин или карбоплатин.В 2002 году Шиллер и др. опубликовано в Медицинском журнале Новой Англии, исследование, в котором сравнивались четыре режима химиотерапии для запущенного НМРЛ, цисплатина и паклитаксела, цисплатина и гемцитабина, цисплатина и доцетаксела, а также карбоплатина и паклитаксела [80] . В исследование было включено 1207 пациентов. Ни один из четырех режимов химиотерапии не давал значительного преимущества перед другими [80] . В 2008 году Scagliotti et al. [81] опубликовал в Журнале клинической онкологии исследование, в котором сравнивали цисплатин плюс гемцитабин с цисплатином плюс пеметрексед у ранее не получавших химиотерапии пациентов с распространенным НМРЛ [81] .Общая выживаемость была статистически выше в группе цисплатин / пеметрексед по сравнению с цисплатином / гемцитабином у пациентов с аденокарциномой и гистологией крупноклеточной карциномы, в то время как пациенты с плоскоклеточной гистологией имели значительное улучшение выживаемости при применении цисплатина / гемцитабина по сравнению с цисплатином / пеметрекседом [81] [81] . Эти два исследования оказали значительное влияние на выбор химиотерапии для лечения НМРЛ, при этом цисплатин или карбоплатин были основой всех протоколов химиотерапевтического лечения.Пеметрексед предоставляется пациентам с неплоскоклеточным НМРЛ с химиотерапией на основе платины. Гемцитабин предоставляется вместе с препаратом на основе платины пациентам с плоскоклеточным НМРЛ.

    Цисплатин

    Цисплатин состоит из центрального атома платины с двумя атомами хлорида и двумя молекулами аммиака, присоединенными к нему в цис-положении. Цисплатин вводится внутривенно и проявляет свои цитотоксические эффекты за счет связывания с нитями дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), создавая меж- и внутрицепочечные перекрестные связи, что приводит к нарушению транскрипции и трансляции ДНК.Нефротоксичность — это ограничивающая дозу токсичность цисплатина, которая возникает в основном в результате повреждения проксимальных канальцев [82] . Другие побочные эффекты цисплатина включают тошноту и рвоту, которые обычно требуют премедикации противорвотными препаратами перед инфузией цисплатина, ототоксичность, которая может проявляться в различных уровнях потери слуха, периферической невропатии и миелосупрессии.

    Карбоплатин

    Карбоплатин, как и цисплатин, состоит из центрального атома платины и двух молекул аммиака, но два атома хлорида замещены циклобутандикарбоксилатным фрагментом.Карбоплатин вводится внутривенно и проявляет свои цитотоксические эффекты через поперечные связи между и внутри цепей ДНК, что приводит к нарушению транскрипции и трансляции ДНК. Подавление костного мозга — это ограничивающая дозу токсичность карбоплатина. Карбоплатин гораздо менее нефротоксичен по сравнению с цисплатином и используется в качестве альтернативы цисплатину у пациентов с ранее существовавшей почечной недостаточностью.

    Таксаны

    Таксаны — это лекарственные средства, стабилизирующие микротрубочки, которые вызывают остановку митоза в фазе перехода G2 / M клеточного цикла, что приводит к гибели клеток.Паклитаксел был выделен из экстракта коры тиса тихоокеанского. Доцетаксел представляет собой полусинтетический таксан, а наб-паклитаксел представляет собой паклитаксел, связанный с альбумином в виде наночастиц.

    Паклитаксел

    Паклитаксел связывается с тубулином и стабилизирует микротрубочки, что приводит к ингибированию деления клеток. Паклитаксел вводится внутривенно в дозе, ограничивающей токсичность периферической невропатии. Периферическая сенсорная нейропатия проявляется онемением и покалыванием в перчатках и чулках [83] , что может нарушать повседневную функцию пациентов.Гематологическая токсичность включает анемию, нейтропению и, реже, тромбоцитопению.

    Доцетаксел

    Доцетаксел вводится внутривенно и действует аналогично паклитакселу. Доцетаксел связывается с тубулином, белковым компонентом микротрубочек, и ингибирует его разборку, что приводит к нарушению митоза и гибели клеток. Доцетаксел в два раза активнее паклитаксела в ингибировании деполимеризации микротрубочек [84] . Некоторые клинические исследования показывают, что доцетаксел более эффективен по сравнению с паклитакселом, особенно для лечения больных раком груди [85] [86] .Гематологическая токсичность — это ограничивающая дозу токсичность доцетаксела с нейтропенией и анемией. Другие побочные эффекты включают алопецию, стоматит, диарею, тошноту, рвоту, задержку жидкости, онихолиз и кожную токсичность [87] [88] .

    Паклитаксел, связанный с альбумином в виде наночастиц

    Наночастицы паклитаксела, связанного с альбумином (nab), представляют собой альбумин, связанный с высоким сродством с гидрофобными молекулами паклитаксела, что приводит к более высокому накоплению цитотоксического препарата в опухолях.Недавний метаанализ показал, что по сравнению с паклитакселом наб-паклитаксел имеет значительные положительные эффекты с точки зрения общей частоты ответа, выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости [89] . Побочные эффекты наб-паклитаксела включают анемию, нейтропению, алопецию и периферическую невропатию [90] .

    Гемцитабин

    Гемцитабин структурно подобен цитарабину и действует как аналог пиримидина и блокирует развитие клеток через G1 / S-фазу [91] .Гемцитабин метаболизируется нуклеозидкиназами до гемцитабина дифосфата и гемцитабина трифосфата. Гемцитабина дифосфат ингибирует рибонуклеотидредуктазу, что приводит к снижению концентрации дезоксинуклеотидов, включая дезоксицитидинтрифосфат. Гемцитабинтрифосфат конкурирует с дезоксицитидинтрифосфатом за включение в ДНК [91] . Побочные эффекты гемцитабина включают миелосупрессию, проявляющуюся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией [91] [92] ; легочная токсичность, включая интерстициальный пневмонит, фиброз легких, отек легких и респираторный дистресс-синдром у взрослых [93] [94] ; синдром капиллярной утечки [95] [96] [97] ; и синдром задней обратимой энцефалопатии [98] [99] .

    Пеметрексед

    Пеметрексед действует как антиметаболит. Пеметрексед подавляет тимидилатсинтазу, дигидрофолатредуктазу и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу. Пеметрексед вызывает остановку клеточного цикла в фазе G1 / S. Побочные эффекты Пеметрекседа включают миелосупрессию [100] , почечную недостаточность [100] , буллезную и эксфолиативную кожную токсичность [100] [101] [102] [100,101,102], диарею, тошноту и рвоту. [100] .

    Иммунотерапия НМРЛ

    В иммунотерапии НМРЛ используются моноклональные антитела, которые нацелены на Т-клетки иммунной системы или лиганды опухолевых клеток, что приводит к усилению опосредованного иммунной системой уничтожения опухолевых клеток [3] .

    Т-клетки, примированные для ответа на опухолевые клетки, постоянно подвергаются воздействию опухолевых антигенов во время активного злокачественного новообразования, что может привести к усилению регуляции множества ингибирующих рецепторов, что приводит к снижению активности против опухолевой клетки, что известно как истощение Т-клеток [4] .Истощение Т-клеток можно преодолеть путем модуляции тормозных путей, которые активируются во время этого процесса [4] . Рецептор запрограммированной смерти 1 (PD-1) экспрессируется на поверхности Т-клеток и функционирует как иммунная контрольная точка, которая подавляет аутоиммунитет посредством множества механизмов [5] и фактически является маркером истощения Т-клеток. Опухолевые клетки NSCLC, экспрессирующие лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1), могут присоединяться к рецептору PD-1 на Т-клетках, что приводит к снижению уничтожения опухолевых клеток иммунной системой [6] .Пембролизумаб [7] и ниволумаб [8] представляют собой моноклональные антитела, которые нацелены на PD-1 на Т-клетки и защищают его от активации опухолями, экспрессирующими PD-L1 (), и, таким образом, приводят к усилению иммунной активности. Атезолизумаб представляет собой моноклональное антитело, которое нацелено на PD-L1 на опухолевые клетки, предотвращает активацию PD-1 на Т-клетках, что приводит к меньшему подавлению функции Т-клеток [9] ().

    Рисунок 1. Клетки немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), экспрессирующие лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1), могут взаимодействовать с рецептором запрограммированной смерти 1 (PD-1), экспрессируемым на поверхности Т-клеток, и приводить к уменьшение уничтожения опухолевых клеток иммунной системой.Атезолизумаб представляет собой моноклональное антитело против PD-L1. Ниволумаб и пембролизумаб представляют собой моноклональные антитела против PD-1. Ипилимумаб представляет собой моноклональное антитело, которое нацелено на цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA-4) на поверхности Т-клеток. Бевацизумаб представляет собой моноклональное антитело, которое нацелено на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) в кровотоке и действует как ингибитор ангиогенеза.

    Цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA-4) представляет собой рецептор Т-клеток, который функционирует как иммунная контрольная точка, подавляющая иммунные ответы [10] .Ипилимумаб представляет собой моноклональное антитело, которое нацелено на CTLA-4 и ингибирует его активацию и, таким образом, стимулирует иммунную систему [11] (). Двойная блокада CTLA-4 и PD-1 продемонстрировала повышенную эффективность уничтожения опухолевых клеток в нескольких доклинических и клинических испытаниях [12] [13] , хотя и с увеличением числа иммунных побочных эффектов при использовании этих комбинаций.

    Здесь мы сосредоточимся в основном на роли иммунотерапии в лечении первой линии НМРЛ.В этом обзоре не будут подробно рассказываться о лечении пациентов с водительскими мутациями, такими как транслокация гена киназы анапластической лимфомы (ALK) -EML4 [14] или мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) [15] , поскольку они были исключены из большинства клинических испытаний фазы 3, включающих иммунотерапию в первую линию [16] [17] [18] [19] .

    2. Моноклональные антитела, направленные на иммунные контрольные точки

    Иммунные контрольные точки относятся к тормозным путям, встроенным в иммунную систему, которые имеют решающее значение для поддержания самотолерантности [20] и являются негативными регуляторами иммунной функции Т-клеток.Антитела, нацеленные на иммунные контрольные точки, приводят к усиленному иммуноопосредованному уничтожению опухолевых клеток ().

    Таблица 1. Антитела, нацеленные на иммунную систему, используемые для лечения рака легких.

    2.1. Ниволумаб

    Ниволумаб — это полностью человеческое антитело IgG4, нацеленное на PD-1. Ниволумаб вводится внутривенно со средним периодом полувыведения 25 дней [21] . У пациентов с почечной недостаточностью и легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не рекомендуется. [21] .Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших ниволумаб в качестве единственного препарата, являются усталость, сыпь, скелетно-мышечная боль, зуд, диарея, тошнота, астения, кашель, одышка, запор, снижение аппетита, боли в спине, артралгия, инфекции верхних дыхательных путей, гипертермия и др. головная боль, боль в животе и рвота [21] [22] . Сообщалось о побочных эффектах иммунной системы, включая пневмонит, тиреоидит, который может проявляться как гипотиреоз и гипертиреоз [23] [24] [25] [26] , колит [27] , гепатит [ 28] и нефрит [29] .

    2.2. Пембролизумаб

    Пембролизумаб представляет собой гуманизированное антитело IgG4, нацеленное на PD-1. Пембролизумаб вводится внутривенно со средним периодом полувыведения 22 дня [30] . У пациентов с почечной недостаточностью или легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не рекомендуется. [30] . Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших пембролизумаб в качестве единственного препарата, являются усталость, скелетно-мышечная боль, снижение аппетита, зуд, диарея, тошнота, сыпь, гипертермия, кашель, одышка, запор и боль в животе [30] [31] [32] [33] .Сообщалось о побочных эффектах иммунной системы, включая пневмонит [34] , колит [35] [36] , гепатит [37] [38] , надпочечниковую недостаточность [39] [40] ] , гипофизит [39] , гипертиреоз [41] и гипотиреоз [42] [43] , сахарный диабет 1 типа [44] [45] и нефрит [46] [47] .

    2.3. Атезолизумаб

    Атезолизумаб представляет собой гуманизированное антитело IgG1, нацеленное на PD-L1.Атезолизумаб вводится внутривенно с периодом полувыведения 27 дней. Почечная недостаточность легкой или средней степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 30 мл / мин / 1,73 м 2 ) и печеночная недостаточность от легкой до умеренной (билирубин <3 × верхний предел нормы и любые уровни аспартаттрансаминазы) не имели клинического значения влияние на системное воздействие атезолизумаба [48] . Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших атезолизумаб в качестве единственного препарата, являются утомляемость, тошнота, кашель, одышка и снижение аппетита [48].Сообщалось о побочных эффектах иммунной системы, включая пневмонит [49] [50] [51] [49,50,51], гепатит [52] [53] , колит [53] , гипофизит [54] [54], заболевания щитовидной железы [55] , надпочечниковая недостаточность [56] и сахарный диабет 1 типа [57] .

    2.4. Ипилимумаб

    Ипилимумаб представляет собой полностью человеческое каппа-антитело IgG1, нацеленное на CTLA-4. Ипилимумаб вводится внутривенно с периодом полувыведения 15.4 дня [58] . Следующие факторы не оказали клинически значимого влияния на клиренс ипилимумаба: возраст, пол, работоспособность, почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации ≥15 мл / мин / 1,73 м 2 ) или легкое нарушение функции печени (общий билирубин> 1 до В 1,5 раза превышающий верхний предел нормы или уровни аспартаттрансаминазы> верхний предел нормы) [58] . Наиболее частыми побочными реакциями при применении ипилимумаба в качестве единственного препарата являются усталость, диарея, зуд, сыпь, колит, тошнота, рвота, головная боль, потеря веса, гипертермия, снижение аппетита и бессонница [58] .Сообщалось о иммуно-опосредованных побочных реакциях на ипилимумаб, включая пневмонит [59] , колит [60] [61] , нефрит [62] [63] [64] [65] , миокардит [57] ; эндокринопатии, включая заболевания щитовидной железы [66] , надпочечниковую недостаточность [67] , сахарный диабет 1 типа [68] [69] и гипофизит / гипопитуитаризм [58] .

    2.5. Дурвалумаб

    Дурвалумаб представляет собой полностью человеческое каппа-антитело IgG1, нацеленное на PD-L1. Дурвалумаб вводится внутривенно с периодом полувыведения 18 дней [70] [70]. Легкая (клиренс креатинина от 60 до 89 мл / мин) или умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина от 30 до 59 мл / мин) и легкая печеночная недостаточность (билирубин ≤ верхней границы нормы и уровни аспартаттрансаминазы> верхней границы нормы или билирубин> 1 до 1,5-кратного верхнего предела нормы и любых уровней аспартаттрансаминазы) не оказали клинически значимого влияния на фармакокинетику дурвалумаба [70].Наиболее частыми побочными реакциями при применении Дурвалумаба в качестве единственного препарата являются усталость, запор, сыпь, тошнота, одышка, отек рук и ног и снижение аппетита. Иммуноопосредованные побочные реакции на дурвалумаб, о которых сообщалось, включают пневмонит [71] [72] , гепатит [71] [73] , колит [74] , нефрит [71] , дерматологический реакции [75] [76] и эндокринопатии, включая тиреоидит [77] [78] , надпочечниковую недостаточность [77] и сахарный диабет 1 типа [77] [78] [79] .

    4. Фаза 3 рандомизированных контролируемых испытаний, включающих иммунотерапию для NSCLC

    Фаза 3 рандомизированных контролируемых испытаний, в которых иммунотерапия сравнивается в качестве единственного метода или в сочетании с другими системными методами лечения, со стандартом лечения, который применялся до публикации этих исследований, описаны в разделах и. Эти испытания включали пембролизумаб в KEYNOTE-024, KEYNOTE-042, KEYNOTE-189 и KEYNOTE-407; Ниволумаб и ипилимумаб в CHECKMATE-227 и CHECKMATE 9LA; и атезолизумаб в IMpower110, IMpower130 и IMpower150.Моноклональные антитела, используемые в каждом из этих испытаний, и / или цитотоксические химиотерапевтические агенты в каждой группе, общая выживаемость и соотношения рисков для пользы подробно описаны в.

    Рисунок 2. Выживаемость пациентов с немелкоклеточным раком легкого при иммунотерапии: основные лечебные группы клинических испытаний фазы 3, обеспечивающие иммунотерапию первой линии для пациентов с немелкоклеточным раком легкого.

    Рисунок 3. Сравнение избыточной выживаемости и отношения рисков (HR) в клинических испытаниях, включающих иммунотерапию в первую линию для пациентов с немелкоклеточным раком легкого.Группы лечения без иммунотерапии и с ней сравниваются в KEYNOTE-024, KEYNOTE-042, KEYNOTE-189, KEYNOTE-407, CHECKMATE-227, CHECKMATE 9LA, IMpower110, IMpower130 и IMpower150.

    Таблица 2. Фаза 3 клинических испытаний, включающая иммунотерапию НМРЛ в первую линию.

    4.1. Keynote-024

    Keynote-024 [32] [33] — это исследование фазы 3, в котором сравнивали пембролизумаб и химиотерапевтический дублет на основе платины для PD-L1-положительного НМРЛ.Используемая химиотерапия была выбрана исследователем из дублета химиотерапии на основе платины. В исследование были включены пациенты с плоскоклеточной (18%) и неплоской (82%) гистологией с экспрессией PD-L1 не менее чем на 50% опухолевых клеток. Большинство пациентов были нынешними или бывшими курильщиками (92%). Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 30,0 месяцев при приеме пембролизумаба и 14,2 месяца при химиотерапии, отношение рисков 0,63, p = 0,002 [32] . Пембролизумаб был связан со значительно меньшим количеством побочных эффектов, чем химиотерапия на основе платины [33] .Кривые выживаемости начали разделяться рано, примерно через 1,5 месяца после начала исследования, вероятно, из-за большей эффективности и меньшей токсичности пембролизумаба по сравнению с химиотерапией.

    (1)

    Медиана ОС в этом исследовании составляет 30 месяцев, что, насколько нам известно, является самым продолжительным среди исследований первой линии НМРЛ.

    (2)

    Интересно, что женщины получали пембролизумаб гораздо меньше, чем мужчины, по сравнению с химиотерапией.ЧСС пользы для мужчин составила 0,54, а для женщин — 0,95. Абсолютные показатели выживаемости среди полов не были опубликованы в исходном [33] или обновленном анализе [32] . Это не был заранее запланированный анализ, и к интерпретации результатов относительно пола пациентов следует относиться с осторожностью.

    (3)

    Никогда не курившие люди получали меньшую пользу от пембролизумаба по сравнению с химиотерапией (ОР 0,9) по сравнению с курильщиками (ОР 0.59).

    4.2. Keynote-042

    KEYNOTE-042 [31] включал НМРЛ с местнораспространенным или метастатическим заболеванием без предшествующего лечения и без ведущей мутации в транслокации EGFR или ALK, а также с оценкой доли опухоли PD-L1 (TPS) 1% или выше. Подобно Keynote-024 [32] , в исследование были включены пациенты с плоскоклеточным и неплоскоклеточным гистологией, большинство из которых были нынешними или бывшими курильщиками [31] . В этом исследовании фазы 3 сравнивали пембролизумаб с выбранным исследователем дуплетом химиотерапии на основе платины.Медиана ОВ составила 16,7 месяцев при приеме пембролизумаба и 12,1 месяца при химиотерапии, отношение рисков 0,81, p = 0,0018. Для пациентов с PD-L1 TPS 50% или выше медиана ОВ составила 20 и 12,2 месяца в группах пембролизумаба и химиотерапии, соответственно. Интересно, что по сравнению с Keynote-024 кривые выживаемости открылись позже, примерно через 8 месяцев.

    (1)

    По сравнению с KEYNOTE-024, OS в KEYNOTE-042 была меньше даже у пациентов с PD-L1 ≥ 50%.

    (2)

    Сходная ОС в первые месяцы исследования между группами химиотерапии и пембролизумаба, изначально имеющая тенденцию к лучшим результатам при химиотерапии до пересечения кривых, указывает на то, что комбинированная терапия может обеспечить лучшие результаты в подгруппе пациентов.

    (3)

    Пациенты женского пола имели меньшую пользу по сравнению с пациентами мужского пола.HR для пользы среди мужчин составил 0,71, а среди женщин — 1,01. Это согласуется с KEYNOTE-024, который не показал улучшения выживаемости женщин, получавших пембролизумаб, по сравнению с химиотерапией. Это не был заранее запланированный анализ, и к интерпретации результатов относительно пола пациентов следует относиться с осторожностью.

    (4)

    Никогда не курившие пациенты чувствовали себя хуже при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией: HR 1,1 по сравнению с 0.6 и 0,71 у бывших и нынешних курильщиков, как указано в дополнительном приложении к публикации [103] .

    4.3. Keynote-189 и Keynote-407

    KEYNOTE-189 [104] [105] и KEYNOTE-407 [103] сравнивали химиотерапию с химиотерапией и пембролизумабом у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, соответственно, в качестве терапии первой линии. Пембролизумаб показал улучшение выживаемости в группах пациентов с любыми уровнями экспрессии PD-L1 [103] [104] .

    4.3.1. Keynote-189

    В этом исследовании сравнивали химиотерапию с химиотерапией и пембролизумабом у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ в качестве терапии первой линии. Используемая химиотерапия: пеметрексед + цисплатин / карбоплатин. Среди пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ с любым уровнем экспрессии PD-L1 OS составляла 22 по сравнению с 10,7 месяцами с пембролизумабом и химиотерапией по сравнению с одной химиотерапией, HR 0,56 [104] . Для пациентов с PD-L1 ≥ 50% ОВ составляла 20,4% до недостижения пембролизумабом и химиотерапией по сравнению с 10.1 месяц только с химиотерапией [104] . Мы будем ждать обновленного анализа этого исследования, чтобы увидеть, будет ли ОС для комбинированной терапии для пациентов с PD-L1 ≥ 50% выше, чем у Keynote-024 [32] . Для пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ и PD-L1 <1% это исследование показывает очевидную пользу от добавления пембролизумаба к химиотерапии. Кроме того, пациенты с метастазами в печень получили пользу от комбинации с ОВ 12,6 против 6,6 месяцев в группе пембролизумаба и химиотерапии по сравнению с группами только химиотерапии, соответственно [104] .Комбинация была эффективна как у женщин, так и у мужчин, а также у курильщиков и некурящих [105] .

    4.3.2. Keynote-407

    Keynote-407 сравнил химиотерапию с химиотерапией и пембролизумабом у пациентов с плоскоклеточным НМРЛ в качестве терапии первой линии [103] . Используемая химиотерапия: карбоплатин + паклитаксел или наб-паклитаксел. Среди пациентов с плоскоклеточным НМРЛ с любым уровнем экспрессии PD-L1 OS составляла 15,9 против 11,3 месяцев с пембролизумабом и химиотерапией по сравнению с одной химиотерапией, соответственно, HR 0.64. Более 92% пациентов были нынешними или бывшими курильщиками. И мужчины, и женщины выиграли от комбинации [103] . Кроме того, здесь ОС не достигла показателей Keynote-024 [32] и была аналогична ОС KEYNOTE-042 [31] , что заставляет нас задуматься о том, есть ли дополнительное преимущество химиотерапии по сравнению с монотерапия пембролизумабом у курильщиков-мужчин с PD-L1 ≥ 1%. Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо провести рандомизированное исследование пациентов с НМРЛ, в котором сравнивается только пембролизумаб с пембролизумабом и химиотерапия.

    4.4. IMpower110

    IMpower110 рандомизированных пациентов с НМРЛ IV стадии с экспрессией PD-L1 ≥ 1%, получавших монотерапию атезолизумабом или химиотерапию [106] . Используемая химиотерапия представляла собой цисплатин или карбоплатин в сочетании с гемцитабином для пациентов с плоскоклеточным НМРЛ или пеметрекседом для пациентов с неплоскоклеточным заболеванием. Атезолизумаб переносился лучше, чем химиотерапия. В подгруппе пациентов с опухолями дикого типа EGFR и ALK, у которых было окрашено PD-L1 ≥ 50% опухолевых клеток (205 пациентов), OS составляла 20.2 месяца с атезолизумабом и 13,1 месяца с химиотерапией, согласно утверждению Управления по контролю за продуктами и лекарствами США и недавней публикации в Медицинском журнале Новой Англии [107] [108] . Утверждение FDA предназначено для пациентов с окрашенными PD-L1 ≥ 50% опухолевых клеток или окрашенными PD-L1 инфильтрирующими опухоль иммунными клетками, покрывающими ≥ 10% площади опухоли, без аберраций геномной опухоли EGFR или ALK.

    4.5. IMpower130

    IMpower130 было открытым испытанием фазы 3, в котором сравнивали атезолизумаб в комбинации с химиотерапией карбоплатин плюс наб-паклитаксел с химиотерапией только в качестве терапии первой линии для метастатического неплоскоклеточного NSCLC [56] .Около половины пациентов имели PD-L1-отрицательные опухоли. Медиана ОВ составила 18,6 месяца в группе атезолизумаба плюс химиотерапия и 13,9 месяца в группе химиотерапии; HR 0,79, p = 0,033 [56] . Анализ подгрупп показал преимущество выживаемости без прогрессирования (ВБП) и тенденцию к положительному эффекту на общую выживаемость при всех уровнях экспрессии PD-L1.

    4.6. IMpower150

    IMpower150 рандомизированных пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получавших химиотерапию плюс бевацизумаб, химиотерапию плюс атезолизумаб или химиотерапию плюс бевацизумаб и атезолизумаб [55] [109] [110] .Используемая химиотерапия представляла собой карбоплатин и паклитаксел. Медиана ОВ составила 19,8 и 14,9 месяцев для пациентов, получавших химиотерапию плюс бевацизумаб, с атезолизумабом или без него, соответственно [55] [109] , (). Медиана ОВ при использовании только атезолизумаба и химиотерапии составила 19,5 месяцев [109] , что вызывает вопрос о добавленной стоимости бевацизумаба к этой комбинации для общей популяции пациентов. Важно отметить, что пациенты с исходными метастазами в печень имели улучшенную общую выживаемость при применении атезолизумаба, бевацизумаба и комбинации химиотерапии по сравнению с бевацизумабом и химиотерапией в отдельности, со средним показателем общей выживаемости 13.3 и 9,4 месяца соответственно, HR 0,52 [109] . У пациентов с метастазами в печени, получавших химиотерапию и атезолизумаб, улучшения общей выживаемости не наблюдалось, по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию и бевацизумаб [109] . Недавний отчет о безопасности и результатах лечения атезолизумабом в сочетании с химиотерапией и бевацизумабом показывает, что эта комбинация лекарств является переносимой и с управляемой токсичностью [110] . Для пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ с исходными метастазами в печень комбинация химиотерапии, атезолизумаба и бевацизумаба может быть важным вариантом, который следует рассмотреть в первую очередь.

    4,7. Мат-227

    CHECKMATE-227 включал пациентов с IV стадией или рецидивирующим НМРЛ без предварительного лечения. Пациенты с уровнем экспрессии PD-L1 1% или более были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 для приема ниволумаба плюс ипилимумаб, только ниволумаба или химиотерапии. Используемая химиотерапия представляла собой цисплатин или карбоплатин в сочетании с гемцитабином для пациентов с плоскоклеточным НМРЛ или пеметрекседом для пациентов с неплоскоклеточным заболеванием. Операционная система была 17.1, 15.7 и 14.9 месяцев соответственно [111] (). Пациенты с уровнем экспрессии PD-L1 менее 1% были случайным образом распределены в соотношении 1: 1: 1 для приема ниволумаба плюс ипилимумаб, ниволумаб плюс химиотерапия или химиотерапия. Срок службы составил 17,2, 15,2 и 12,2 месяца соответственно [111] ().

    Рисунок 4. Общие результаты выживаемости в CHECKMATE-227.

    Анализ подгрупп, опубликованный как приложение к основной публикации [111] , показывает несколько интересных моментов:

    • Пациенты, которые никогда не курили, имели ОС 15.3 месяца с ниволумабом плюс ипилимумаб по сравнению с 16,1 месяца с одной химиотерапией [111] .

    • Пациенты с PD-L1 <1% и метастазами в печень имели статистически значимое преимущество от приема ниволумаба и ипилимумаба по сравнению с химиотерапией с выживаемостью 11,7 против 7,8 месяцев, соответственно. Это значение не поддерживалось у пациентов с PD-L1 ≥ 1 и метастазами в печень. Для пациентов, независимо от PD-L1, с метастазами в печень, выживаемость составила 10.3 месяца с ниволумабом плюс ипилимумаб по сравнению с 10,4 месяца с химиотерапией [111] .

    • Ниволумаб плюс ипилимумаб был эффективен по сравнению с химиотерапией у пациентов старше и младше 65 лет.

    • Ипилимумаб вводился в дозе 1 мг на килограмм каждые 6 недель [111] , что намного ниже, чем доза, используемая при меланоме [112] .

    4.8. Мат-9ЛА

    CHECKMATE-9LA [113] рандомизированных пациентов с НМРЛ IV стадии получали ниволумаб 360 мг Q3W + ипилимумаб 1 мг / кг Q6W + два цикла химиотерапии или 4 цикла только химиотерапии. Используемая химиотерапия представляла собой цисплатин или карбоплатин в сочетании с пеметрекседом или паклитакселом. Данные были представлены в абстрактном формате и в виде лекции на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии (ASCO) 2020 [113] . Медиана OS составила 15,6 и 10,9 месяцев в группах иммунотерапии-химиотерапии и только химиотерапии, соответственно.Анализ подгрупп показал:

    (1)

    Клиническая польза от комбинации иммунотерапия-химиотерапия наблюдалась по сравнению только с химиотерапией, независимо от экспрессии PD-L1.

    (2)

    Никогда не курильщики имели худшие результаты выживаемости при комбинации иммунотерапии и химиотерапии по сравнению с только химиотерапией, со средней OS 14,1 против 17,8 месяцев, соответственно.

    (3)

    Пациенты в возрасте ≥ 75 лет показали худшие результаты при иммунотерапии и химиотерапии по сравнению с только химиотерапией, со средней OS 8,5 против 11,5 месяцев, соответственно.

    5. Обсуждение

    Лечение прогрессирующего / метастатического НМРЛ резко изменилось за последние 10 лет. Значительная часть пациентов с НМРЛ может предложить терапию первой линии, включающую иммунотерапию, либо в виде единого метода, либо с химиотерапией.Эти достижения в лечении рака легких, наряду с другими причинами, привели к снижению смертности от НМРЛ на популяционном уровне в США с 2013 по 2016 год [114] . предоставляет и алгоритм лечения пациентов с НМРЛ.

    Рисунок 5. Алгоритм лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).

    5.1. PD-L1 ≥ 50%

    Пациентам с PD-L1 ≥ 50% доступны несколько вариантов лечения иммунотерапией.Монотерапия является привлекательным подходом, при этом медиана выживаемости составляет 30 месяцев с применением монотерапии пембролизумабом по сравнению с 14,2 месяцами с химиотерапией, согласно KEYNOTE-024 [32] . ОВ для пациентов с PD-L1 ≥ 50%, получавших монотерапию пембролизумабом в исследовании KEYNOTE-042, составляла 20 месяцев по сравнению с 12,2 месяцами при химиотерапии [31] . Соотношение рисков для улучшения ОВ от пембролизумаба по сравнению с химиотерапией для никогда не куривших составило 0,9 и 1,1 в KEYNOTE024 и KEYNOTE042 соответственно. Это может указывать на то, что никогда не курильщики не имеют преимущества в отношении выживаемости при приеме пембролизумаба по сравнению с химиотерапией (анализ подгрупп не проводился проспективным образом).Для женщин HR составлял 0,95 и 0,78 в KEYNOTE024 и KEYNOTE042, соответственно, что указывает на то, что пациенты женского пола могут получить меньшую пользу от пембролизумаба по сравнению с пациентами мужского пола, опять же, анализ подгрупп не проводился проспективным образом. Таким образом, никогда не курильщикам и женщинам с НМРЛ мы предлагаем рассмотреть возможность добавления химиотерапии к пембролизумабу в соответствии с Keynote 189 [104] и Keynote 407 [103] . Кроме того, обнаружение молекулярных маркеров агрессивного, раннего прогрессирующего неконкогенезависимого NSCLC [115] может позволить протестировать усиление лечения в первой линии и роль сочетания иммунотерапии [116] и химиотерапии в этой подгруппе пациентов.

    Атезолизумаб для лечения первой линии метастатического НМРЛ с PD-L1 ≥ 50% был недавно одобрен FDA [107] , после того, как исследование IMPOWER110 показало, что медиана ОВ для пациентов в группе атезолизумаба составляет 20,2 месяца по сравнению с 13,1 месяца. месяцев в группе химиотерапии (p = 0,0106) [117]

    5.2. PD-L1 1–49%

    Монотерапия пембролизумабом согласно KEYNOTE-042 — привлекательный вариант, особенно для курящих мужчин [31] .Комбинация ниволумаба и ипилимумаба согласно Checkmate 227 [111] является вариантом, хотя прямого сравнения с пембролизумабом нет, и ожидается, что токсичность с дуплетом будет выше, чем при монотерапии. Пембролизумаб и химиотерапию следует рассматривать для некурящих, пациентов с агрессивным заболеванием и пациентов с метастазами в печень [103] [104] . Также можно рассмотреть возможность применения атезолизумаба в сочетании с химиотерапией [56]. Ниволумаб, ипилимумаб и химиотерапия могут быть рассмотрены для курящих пациентов моложе 75 лет [113] .

    5.3. PD-L1

    <1%

    Протоколы только иммунотерапии (без химиотерапии), подходящие для этой подгруппы пациентов, представляют собой комбинацию ниволумаба и ипилимумаба согласно Checkmate 227 [111] . Иммунотерапия с использованием только двух курсов химиотерапии — еще один вариант для курящих пациентов моложе 75 лет, согласно Checkmate-9LA [113] . Пембролизумаб и химиотерапия могут быть отличным вариантом для многих пациентов с PD-L1 <1% [103] [104] , а также атезолизумабом в сочетании с химиотерапией [56] .

    5.4. Исследования отрицательной иммунотерапии

    Хотя иммунотерапия в настоящее время является ведущим методом лечения многих пациентов с раком легких, важно помнить, что было несколько отрицательных испытаний. Дурвалумаб представляет собой моноклональное антитело, которое блокирует PD-L1 [74] [117] . Тремелимумаб представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на CTLA-4 [118] . Дурвалумаб с тремелимумабом продемонстрировал управляемый профиль переносимости с противоопухолевой активностью независимо от статуса PD-L1 у пациентов с НМРЛ в исследовании фазы 1b [119] .После этого комбинация была протестирована в исследованиях фазы 3. В исследовании MYSTIC сравнивали дурвалумаб с тремелимумабом или без него по сравнению со стандартной химиотерапией при лечении первой линии метастатического НМРЛ [120] . Исследование не достигло своих основных конечных точек: улучшение общей выживаемости при использовании дурвалумаба по сравнению с химиотерапией, или улучшение общей выживаемости или выживаемости после химиотерапии у пациентов с ≥25% опухолевых клеток, экспрессирующих PD-L1 [120] . Ниволумаб первой линии на стадии IV или рецидивирующем НМРЛ не ассоциировался со значительно более длительным ВБП, чем химиотерапия [22] .

    5.5. Лечение без химиотерапии или с химиотерапией

    До публикации исследований CHECKMATE-227 и CHECKMATE 9LA терапия первой линии для НМРЛ включала иммунотерапию одним агентом с химиотерапией или без нее. Эти исследования показали синергизм при сочетании двух иммунотерапевтических препаратов, ниволумаба и ипилимумаба. CHECKMATE 9LA комбинировала иммунотерапию только с двумя циклами химиотерапии (Chemo-light), а CHECKMATE-227 продемонстрировала синергизм сочетания ниволумаба и ипилимумаба (без химиотерапии).Очевидно, что эти протоколы могут быть подходящими для части пациентов с низким уровнем экспрессии PDL-1. Предостережение в отношении комбинированной иммунной блокады с помощью ниволумаба и ипилимумаба заключается в увеличении числа побочных эффектов, связанных с иммунитетом.

    5,6. Дурвалумаб после химиолучевой терапии при НМРЛ III стадии

    В исследовании PACIFIC изучали эффект адъюванта дурвалумаба после химиолучевой терапии при НМРЛ III стадии [121] [122] . ВБП и ОВ были дольше среди пациентов, получавших дурвалумаб, чем среди тех, кто получал плацебо, у пациентов с опухолевыми клетками с экспрессией PD-L1 более 1% [121] [122] [123] [124] [125] .Гипофракционированная лучевая терапия грудной клетки плюс дурвалумаб у пожилых и / или ослабленных пациентов с НМРЛ III стадии, не подходящих для химиотерапии, в настоящее время изучается в исследовании TRADE-hypo [126] и исследовании SPIRAL-RT [127] [127].

    5.7. Лечение пациентов с немелкоклеточным раком легкого с опухолью с мутациями драйвера

    Пациенты с НМРЛ, у которых есть драйверная мутация в опухолевых клетках, должны рассматриваться для лечения с помощью таргетной терапии.Примеры таргетной терапии включают алектиниб [128] / бригатиниб [17] / церитиниб [129] / кризотиниб [130] для пациентов ALK / EML4 [14] [16] слитный ген. Осимертиниб [131] / Эрлотиниб [132] / Афатиниб [133] / Гефитиниб [132] для пациентов с мутацией EGFR. Кризотиниб [134] / энтректиниб [135] для пациентов с опухолями, транслоцированными ROS1; Дабрафениб с [136] [137] или без [138] траметиниб или вемурафениб [139] для пациентов с мутацией BRAF V600E; Капматиниб [140] для пациентов с пропуском экзона 14 МЕТ; и сельперкатиниб для пациентов с перестройкой RET [141] .

    Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


    Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

    Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

    • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить, хотите ли вы принимать файлы cookie.
    • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
    • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
    • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
    • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

    Почему этому сайту требуются файлы cookie?

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


    Что сохраняется в файле cookie?

    Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

    Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

    Гиперпрогрессивное заболевание: признание новой модели для улучшения ведения пациентов

  • 1.

    Larkin, J. et al. Общая выживаемость пациентов с запущенной меланомой, получавших ниволумаб, по сравнению с выбранной исследователем химиотерапией в CheckMate 037: рандомизированном контролируемом открытом исследовании III фазы. J. Clin. Онкол. 36 , 383–390 (2018).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 2.

    Rittmeyer, A. et al. Сравнение атезолизумаба и доцетаксела у пациентов с ранее леченным немелкоклеточным раком легкого (OAK): открытое многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3. Ланцет 389 , 255–265 (2017).

    PubMed Google Scholar

  • 3.

    Reck, M. et al. Пембролизумаб в сравнении с химиотерапией при PD-L1-положительном немелкоклеточном раке легкого. N. Engl. J. Med. 375 , 1823–1833 (2016).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 4.

    Motzer, R.J. et al. Ниволумаб в сравнении с эверолимусом при запущенной почечно-клеточной карциноме. N. Engl. J. Med. 373 , 1803–1813 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 5.

    Ferris, R. L. et al. Ниволумаб при рецидивирующем плоскоклеточном раке головы и шеи. Н.Англ. J. Med. 375 , 1856–1867 (2016).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 6.

    Bellmunt, J. et al. Пембролизумаб в качестве терапии второй линии при запущенной уротелиальной карциноме. N. Engl. J. Med. 376 , 1015–1026 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 7.

    Powles, T. et al.Сравнение атезолизумаба с химиотерапией у пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, получавшим лечение платиной (IMvigor211): многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3. Ланцет 391 , 748–757 (2018).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 8.

    Wolchok, J. D. et al. Руководство по оценке активности иммунной терапии при солидных опухолях: критерии иммунного ответа. Clin.Cancer Res. 15 , 7412–7420 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 9.

    Бонсак О., Людажич К. и Хус А. Адаптация критериев иммунного ответа: irRECIST. Ann. Онкол. 25 (Приложение 4), iv361 – iv372 (2014).

    Google Scholar

  • 10.

    Сеймур, Л. и др. iRECIST: руководство по критериям ответа для использования в испытаниях иммунотерапевтических средств. Ланцет Онкол. 18 , e143 – e152 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 11.

    Hodi, F. S. et al. Оценка критериев иммунного ответа и RECIST v1.1 у пациентов с запущенной меланомой, получавших пембролизумаб. J. Clin. Онкол. 34 , 1510–1517 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 12.

    Tazdait, M. et al. Паттерны ответов при метастатическом НМРЛ во время терапии ингибиторами PD-1 или PDL-1: сравнение критериев RECIST 1.1, irRECIST и iRECIST. Eur. J. Cancer 88 , 38–47 (2018).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 13.

    Champiat, S. et al. Гиперпрогрессивное заболевание — это новый образец прогрессирования у онкологических больных, получавших анти-PD-1 / PD-L1. Clin. Cancer Res. 23 , 1920–1928 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 14.

    Kato, S. et al. Гиперпрогрессоры после иммунотерапии: анализ геномных изменений, связанных с ускорением роста. Clin. Cancer Res. 23 , 4242–4250 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 15.

    Saâda-Bouzid, E. et al. Гиперпрогрессия во время терапии анти-PD-1 / PD-L1 у пациентов с рецидивирующей и / или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи. Ann. Онкол. 28 , 1605–1611 (2017).

    PubMed Google Scholar

  • 16.

    Ferrara, R. et al. Гиперпрогрессивное заболевание у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, получавших ингибиторы PD-1 / PD-L1 или химиотерапию с одним агентом. JAMA Oncol. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.3676 (2018).

    Google Scholar

  • 17.

    Zuazo-Ibarra, M. et al. Высокодифференцированные CD4-Т-клетки однозначно определяют первичную резистентность и риск гиперпрогрессии к блокаде иммунных контрольных точек PD-L1 / PD-1 при раке легких. bioRxiv https://doi.org/10.1101/320176 (2018).

    Артикул Google Scholar

  • 18.

    Канаи, О., Фудзита, К., Окамура, М., Накатани, К. и Мио, Т. Тяжелое обострение или проявление первичного заболевания, связанного с ниволумабом, у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с плохая работоспособность или метастазы в мозг. Ann. Онкол. 27 , 1354–1356 (2016).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 19.

    Chubachi, S. et al. Случай немелкоклеточного рака легкого с возможным «обострением болезни» при лечении ниволумабом. Case Rep. Oncol. Med. 2016 , 1075641–1075643 (2016).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 20.

    Йошида Т., Фурута, Х. и Хида, Т. Риск обострения опухоли после лечения ниволумабом у пациентов с рецидивом облученного поля. Med. Онкол. 34 , 34 (2017).

    PubMed Google Scholar

  • 21.

    Kobari, Y. et al. Быстро прогрессирующее заболевание после терапии ниволумабом у трех пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой. In vivo 31 , 769–771 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 22.

    Weiss, G.J. et al. Нестабильность числа копий внеклеточной ДНК в опухоли предсказывает терапевтический ответ на иммунотерапию. Clin. Cancer Res. 23 , 5074–5081 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 23.

    Forschner, A. et al. Геномика иммунотерапевтических гиперпрогрессоров-письмо. Clin. Cancer Res. 23 , 6374–6375 (2017).

    PubMed Google Scholar

  • 24.

    Groisberg, R. et al. Характеристики и исходы пациентов с запущенной саркомой, включенных в исследования ранней фазы иммунотерапии. J. Immunother. Рак 5 , 100 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 25.

    Faure, M. et al. Гиперпрогрессивное заболевание при аноректальной меланоме, леченное ингибиторами PD-1. Фронт. Иммунол. 9 , 797 (2018).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 26.

    Ратнер Л., Вальдманн Т. А., Джанакирам М. и Браммер Дж. Э. Быстрое прогрессирование Т-клеточной лейкемии-лимфомы взрослых после терапии ингибитором PD-1. N. Engl. J. Med. 378 , 1947–1948 (2018).

    PubMed Google Scholar

  • 27.

    Borghaei, H. et al. Ниволумаб в сравнении с доцетакселом при запущенном не плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. N. Engl. J. Med. 373 , 1627–1639 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 28.

    Peters, S. et al. OA03.05 анализ ранней выживаемости пациентов с распространенным неплоскоклеточным НМРЛ, получавших ниволумаб по сравнению с доцетакселом, в CheckMate 057. J. Thorac. Онкол. 12 , S253 (2017).

    Google Scholar

  • 29.

    Hellmann, M. D. et al. Ниволумаб плюс ипилимумаб при раке легких с высокой мутационной нагрузкой опухоли. N. Engl. J. Med. 378 , 2093–2104 (2018).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 30.

    Wilkerson, J. et al. Оценка регрессии и темпов роста опухоли во время лечения у пациентов с распространенным раком простаты: ретроспективный анализ. Ланцет Онкол. 18 , 143–154 (2017).

    PubMed Google Scholar

  • 31.

    Stein, W. D. et al. Анализ основного исследования, в котором сравнивали сунитиниб и IFN-α при почечно-клеточной карциноме с использованием метода оценки регрессии и роста опухоли. Clin.Cancer Res. 18 , 2374–2381 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 32.

    Stein, W. D. et al. Скорость регрессии и роста опухоли, определенных в пяти исследованиях рака простаты при интрамуральном исследовании NCI: константа скорости роста как индикатор терапевтической эффективности. Clin. Cancer Res. 17 , 907–917 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 33.

    Ferté, C. et al. Скорость роста опухоли является ранним индикатором активности противоопухолевого препарата в клинических испытаниях фазы I. Clin. Cancer Res. 20 , 246–252 (2014).

    PubMed Google Scholar

  • 34.

    Ferté, C. et al. Скорость роста опухоли предоставляет полезную информацию для оценки лечения сорафенибом и эверолимусом у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой: комплексный анализ данных исследования TARGET и RECORD фазы 3. Eur. Урол. 65 , 713–720 (2014).

    PubMed Google Scholar

  • 35.

    Ferte, C., Koscielny, S. & Soria, J. C. Анализ TGR в фазе I клинических испытаний — ответ. Clin. Cancer Res. 20 , 2497–2497 (2014).

    PubMed Google Scholar

  • 36.

    Gomez-Roca, C. et al. Скорость роста опухолей и критерии RECIST на ранней стадии разработки лекарств. Eur. J. Cancer 47 , 2512–2516 (2011).

    PubMed Google Scholar

  • 37.

    Eisenhauer, E. A. et al. Новые критерии оценки ответа при солидных опухолях: пересмотренное руководство RECIST (версия 1.1). Eur. J. Рак. 45 , 228–247 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 38.

    Демичели Р., Рецки М.В., Hrushesky, W. J. M., Baum, M. & Gukas, I. D. Влияние хирургического вмешательства на рост опухоли: век исследований. Ann. Онкол. 19 , 1821–1828 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 39.

    Lagadec, C., Vlashi, E., Donna, Della, L., Dekmezian, C. & Pajonk, F. Радиационно-индуцированное репрограммирование клеток рака молочной железы. Стволовые клетки 30 , 833–844 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 40.

    Ким, Дж. Дж. И Таннок, И. Ф. Репопуляция раковых клеток во время терапии: важная причина неудач лечения. Nat. Rev. Cancer 5 , 516–525 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 41.

    Bourhis, J. et al. Быстрая пролиферация опухолевых клеток после индукционной химиотерапии при раке ротоглотки. Ларингоскоп 104 , 468–472 (1994).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 42.

    Tarnawski, R. et al. Как быстро происходит репопуляция опухолевых клеток во время перерыва в лечении? Внутр. J. Radiat. Онкол. Биол. Phys. 54 , 229–236 (2002).

    PubMed Google Scholar

  • 43.

    Бартон, М. Б., Кин, Т. Дж., Гадалла, Т., Маки, Э. Влияние времени лечения и прерывания лечения на контроль опухоли после радикальной лучевой терапии рака гортани. Радиотер. Онкол. 23 , 137–143 (1992).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 44.

    Файлз А., Кин Т. Дж., Бартон М. и Симм Дж. Влияние продолжительности лечения на местный контроль рака шейки матки. Радиотер. Онкол. 25 , 273–279 (1992).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 45.

    Maciejewski, B. & Majewski, S. Дозовое фракционирование и репопуляция опухоли в лучевой терапии рака мочевого пузыря. Радиотер. Онкол. 21 , 163–170 (1991).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 46.

    Sun, Y. et al. Вызванное лечением повреждение микросреды опухоли способствует устойчивости к терапии рака простаты через WNT16B. Nat. Med. 18 , 1359–1368 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 47.

    Kuilman, T. & Peeper, D. S. Секретом передачи сообщений о старении: клеточный стресс с помощью SMS. Nat. Rev. Cancer 9 , 81–94 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 48.

    Валкенбург, К. К., де Гроот, А. Э. и Пиента, К. Дж. Нацеливание на строму опухоли для улучшения лечения рака. Nat. Преподобный Clin. Онкол. 15 , 366–381 (2018).

    Google Scholar

  • 49.

    Heidorn, S.J. et al. Киназно-мертвый BRAF и онкогенный RAS взаимодействуют, чтобы управлять прогрессией опухоли через CRAF. Ячейка 140 , 209–221 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 50.

    Su, F. et al. Мутации RAS в кожных плоскоклеточных карциномах у пациентов, получавших ингибиторы BRAF. N. Engl. J. Med. 366 , 207–215 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 51.

    Andrews, M.C. et al. Управляемая ингибитором BRAF пролиферация опухоли в карциноме толстой кишки с мутацией KRAS не преодолевается ингибированием MEK1 / 2. J. Clin. Онкол. 31 , e448 – e451 (2013).

    Google Scholar

  • 52.

    Boussemart, L. et al. Вторичные опухоли, возникающие у пациентов, проходящих терапию ингибитором BRAF, демонстрируют повышенную гетеродимеризацию BRAF-CRAF. Cancer Res. 76 , 1476–1484 (2016).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 53.

    Callahan, M. K. et al. Прогрессирование мутантного лейкоза по RAS при лечении ингибитором RAF. N. Engl. J. Med. 367 , 2316–2321 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 54.

    Gray, A. et al. Прогрессирование аденокарциномы поджелудочной железы с мутантным KRAS во время лечения вемурафенибом у пациента с метастатической меланомой. Междунар. Med. J. 44 , 597–600 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 55.

    Новик А.В. и др. Прогрессирование рака груди, вызванное вемурафенибом: описание случая и обзор литературы. Target Oncol. 11 , 235–238 (2015).

    Google Scholar

  • 56.

    Mellema, W. W., Burgers, S. A. и Smit, E. F. Вспышка опухоли после начала ингибирования RAF в KRAS-мутированном NSCLC: отчет о клиническом случае. Рак легких 87 , 201–203 (2015).

    PubMed Google Scholar

  • 57.

    Riely, G.J. et al. Проспективная оценка отмены и возобновления приема эрлотиниба или гефитиниба у пациентов с приобретенной устойчивостью к эрлотинибу или гефитинибу с последующим добавлением эверолимуса. Clin. Cancer Res. 13 , 5150–5155 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 58.

    Chaft, J. E. et al. Обострение заболевания после отмены ингибитора тирозинкиназы у пациентов с EGFR-мутантным раком легких и приобретенной резистентностью к эрлотинибу или гефитинибу: значение для дизайна клинических испытаний. Clin. Cancer Res. 17 , 6298–6303 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 59.

    Chen, H.-J. и другие. Обострение заболевания после прекращения приема ингибитора тирозинкиназы EGFR предсказывает плохую выживаемость у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Pathol. Онкол. Res. 19 , 833–838 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 60.

    Поп, О., Пирву, А., Тоффарт, А.-К. И Моро-Сибилот, Д. Обострение заболевания после прекращения лечения у пациента с раком легких EML4-ALK и приобретенной резистентностью к кризотинибу. J. Thorac. Онкол. 7 , e1 – e2 (2012).

    PubMed Google Scholar

  • 61.

    Kuriyama, Y. et al. Обострение заболевания после прекращения приема кризотиниба при анапластической лимфоме-киназа-положительном раке легкого. Case Rep. Oncol. 6 , 430–433 (2013).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 62.

    Yang, J.-J. и другие. Клинические режимы неэффективности ингибитора тирозинкиназы EGFR и последующее лечение распространенного немелкоклеточного рака легкого. Рак легких 79 , 33–39 (2013).

    PubMed Google Scholar

  • 63.

    Ramirez-Tirado, L.-A. и другие. Характеристики прогрессирования к ингибиторам тирозинкиназы позволяют прогнозировать общую выживаемость пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, несущим мутацию EGFR. J. Thorac. Дис. 10 , 2166–2178 (2018).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 64.

    Эбос, Дж.М. Л. и Кербель, Р. С. Антиангиогенная терапия: влияние на инвазию, прогрессирование заболевания и метастазирование. Nat. Преподобный Clin. Онкол. 8 , 210–221 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 65.

    Wolter, P., Beuselinck, B., Pans, S. & Schöffski, P. Вспышка болезни: явление, о котором часто не сообщают, тем не менее знакомое онкологам, назначающим ингибиторы тирозинкиназы. Acta Oncol. 48 , 621–624 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 66.

    Desar, I.M.E. et al. Обратная сторона победы: обострение симптомов после прекращения приема сунитиниба или сорафениба у пациентов с почечно-клеточным раком. Отчет о трех случаях. Acta Oncol. 48 , 927–931 (2009).

    PubMed Google Scholar

  • 67.

    Iacovelli, R. et al. Доказательства и клиническая значимость обострения опухоли у пациентов, которые прекращают прием ингибиторов тирозинкиназы для лечения метастатической почечно-клеточной карциномы. Eur. Урол. 68 , 154–160 (2015).

    PubMed Google Scholar

  • 68.

    Powles, T. et al. Проспективная оценка прекращения лечения, направленного на VEGF, при метастатическом светлоклеточном раке почки. Ann. Онкол. 24 , 2098–2103 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 69.

    Tanigawa, T. et al. Опухоли резко увеличились после прекращения терапии пазопанибом у пациентки с запущенной лейомиосаркомой матки: опыт обострения опухоли. Case Rep. Obstetr. Гинеколь. 2017 , 4801650–4801654 (2017).

    Google Scholar

  • 70.

    Mancuso, M. R. et al. Быстрый рост сосудов в опухолях после отмены ингибирования VEGF. J. Clin. Вкладывать деньги. 116 , 2610–2621 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 71.

    Griffioen, A. W. et al. Быстрое начало ангиогенеза после прекращения лечения сунитинибом пациентов с почечно-клеточной карциномой. Clin. Cancer Res. 18 , 3961–3971 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 72.

    Sharpe, K. et al. Влияние терапии, направленной на VEGF, на экспрессию биомаркеров в последовательных тканях пациентов с метастатическим светлоклеточным раком почек. Clin. Cancer Res. 19 , 6924–6934 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 73.

    Norden, A. D. et al. Бевацизумаб при рецидивирующих злокачественных глиомах: эффективность, токсичность и характер рецидивов. Неврология 70 , 779–787 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 74.

    di Tomaso, E. et al. Рецидив глиобластомы у пациентов после терапии цедиранибом: отсутствие «отскока» реваскуляризации как способа спасения. Cancer Res. 71 , 19–28 (2011).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 75.

    Miles, D. et al. Характер течения заболевания после прекращения приема бевацизумаба: объединенный анализ рандомизированных исследований III фазы. J. Clin. Онкол. 29 , 83–88 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 76.

    de Gramont, A. et al. Бевацизумаб плюс химиотерапия на основе оксалиплатина в качестве адъювантного лечения рака толстой кишки (AVANT): рандомизированное контролируемое исследование фазы 3. Ланцет Онкол. 13 , 1225–1233 (2012).

    PubMed Google Scholar

  • 77.

    Strannegård, Ö. И Торен, Ф. Б. Противодействующие эффекты иммунотерапии при меланоме с использованием мульти-подтипа интерферона-альфа — может ли иммунитет опухоли ускользнуть после иммунотерапии ускорить прогрессирование заболевания? Онкоиммунология 5 , e10

  • Кол-во точек Все точки (ITT) CPS ≥ 1 CPS ≥ 20 CPS: 1–19 CPS <1
    P + C EXTREME P + C EXTREME P + C EXTREME P + C EXTREME P + C EXTREME
    281 278 242 235 126 110 116 125 39 43
    OS мед. 13,0 10,7 13,6 10,4 14,7 11,0 12,7 9,9 11,3 10,7
    HRI
    (0,7
    HRI
    )
    0,65 (0,53–0,80)
    p = 0,00002
    0,60 (0,45–0,82)
    p = 0,00044
    0,71 (0,54–0,94)
    p = 0,00726
    (0,76–1,94)
    p = 0.78
    2 года 29,4% 18,2% 30,8% 16,8% 35,4% 19,4% 25,9% 14,5% 20,5%
    ПФС мед. 2,3 5,2 5,1 5,0 5,8 5,3 4,9 4,9 4,7 6,2
    HR
    (95% ДИ) 1
    29 (1,09–1,53)
    p = 0,998
    0,84 (0,69–1,02)
    p = 0,0369
    0,76 (0,58–1,01)
    p = 0,0295
    0,93 (0,71–1,21)
    p = 0,29
    1,46 (0,93–2,30)
    p = 0,94
    1 год 17,6% 15% 19,7% 12,5% 23,9% 40,1% § 40,0% § 43.6% § 53,8% §
    ОТВЕТ ORR 35,6% 36,3% 36,4% 35,7% 42,98 30,8% 39,5%
    SD 27,8% 34,2% 26,4% 32,8% 23,0% 34,5%
    ПД 17.1% 11,9% 17,4% 12,3% 15,1% 8,2%
    DOR 6,7 (1,67–39,07) 4,3 (1,2 + –31,5 +) 6,7 (1,6 + –39,0 +) 4,5 (1,2–38,7 +) 7,1 (2,1 + –39,0 +) 4,2 (1,2 + –31,5 +) 5,6 (1,6 + –25,6 +) 5. (1,4 + –38,7 +) 5,7 (2,6–20,6 +) 4,3 (2,0–31,2 +) )
    ≥6 мес. 53,5% 36,8% 54,3% 34,3% 60,2% 34,0% 44,3% 34,0% 46,9% 49,0%
    (2016).

    PubMed Google Scholar

  • 78.

    Эггермонт, А. М. М. и др. Долгосрочные результаты рандомизированного исследования III фазы EORTC 18991 адъювантной терапии пегилированным интерфероном альфа-2b по сравнению с наблюдением за резецированной меланомой III стадии. J. Clin. Онкол. 30 , 3810–3818 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 79.

    Корте, В., Йост, К., Кольятти, С., Хесс, У. и Черни, Т. Ускоренное прогрессирование множественной миеломы во время терапии анти-CD20 (ритуксимаб). Ann. Онкол. 10 , 1249–1250 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 80.

    Озгуроглу, М. и Турна, Х. Прогрессирование опухоли, вызванное ритуксимабом: действительно ли это происходит? Med. Онкол. 21 , 205–206 (2004).

    PubMed Google Scholar

  • 81.

    Александр, Дж. Л., Гиллеспи, П. Дж. И Эдельстин, Г. А. Серийное сканирование костей с использованием дифосфоната технеция 99 m у пациентов, проходящих циклическую комбинированную химиотерапию по поводу распространенного рака груди. Clin. Nucl. Med. 1 , 13 (1976).

    Google Scholar

  • 82.

    Плоткин, Д., Лехнер, Дж. Дж., Юнг, В. Э. и Розен, П. Дж. Обострение тамоксифена при распространенном раке молочной железы. JAMA 240 , 2644–2646 (1978).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 83.

    Clarysse, A. Гормонально-индуцированная вспышка опухоли. Eur. J. Cancer Clin. Онкол. 21 , 545–547 (1985).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 84.

    Vogel, C. L., Schoenfelder, J., Shemano, I., Hayes, D. F. и Gams, R. A. Ухудшение сканирования костей при оценке противоопухолевого ответа во время гормональной терапии рака груди. J. Clin. Онкол. 13 , 1123–1128 (1995).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 85.

    Пыльца, Дж. Дж., Витцтум, К. Ф. и Эшберн, У. Л. Феномен обострения при радионуклидном сканировании костей при метастатическом раке простаты. AJR Am.J. Roentgenol 142 , 773–776 (1984).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 86.

    Макнамара, М. А. и Джордж, Д. Дж. Боль, обострение ПСА и реакция сканирования костей у пациента с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты, получавшим лечение радием-223, отчет о клиническом случае. BMC Cancer 15 , 371 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 87.

    Coleman, R.E. et al. Обострение при сканировании костей предсказывает успешную системную терапию метастазов в кости. J. Nuclear Med. 29 , 1354–1359 (1988).

    CAS Google Scholar

  • 88.

    Schneider, J. A. et al. Вспышка на сцинтиграфии костей после химиотерапии таксолом по поводу метастатического рака молочной железы. J. Nuclear Med. 35 , 1748–1752 (1994).

    CAS Google Scholar

  • 89.

    Гиллеспи, П. Дж., Александр, Дж. Л. и Эдельстин, Г. А. Изменения концентраций 87 mSr в скелетных метастазах у пациентов, отвечающих на циклическую комбинированную химиотерапию при распространенном раке молочной железы. J. Nucl. Med. 16 , 191–193 (1975).

    CAS Google Scholar

  • 90.

    Lemieux, J., Guimond, J., Laberge, F., St-Pierre, C. & Cormier, Y. Феномен обострения сканирования костей при немелкоклеточном раке легкого. Clin. Nucl. Med. 27 , 486–489 (2002).

    PubMed Google Scholar

  • 91.

    Amoroso, V. et al. Остеобластический обострение у пациента с распространенным раком желудка после лечения пеметрекседом и оксалиплатином: значение для оценки ответа с критериями RECIST. BMC Cancer 7 , 205–204 (2007).

    Google Scholar

  • 92.

    Чао, Х.-С. и другие. Феномен обострения сканирования костей у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших гефитиниб. Clin. Nucl. Med. 34 , 346–349 (2009).

    PubMed Google Scholar

  • 93.

    Sugawara, Y. et al. Исцеляющий феномен очаговой «вспышки» после лучевой терапии в костном метастазе от рака мочевого пузыря. Clin. Nucl. Med. 30 , 672–673 (2005).

    PubMed Google Scholar

  • 94.

    Шарма П., Ху-Лиескован С., Варго Дж. А. и Рибас А. Первичная, адаптивная и приобретенная устойчивость к иммунотерапии рака. Ячейка 168 , 707–723 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 95.

    Syn, N. L., Teng, M. W. L., Mok, T. S. K. & Soo, R. A. De-novo и приобретенная устойчивость к нацеливанию на иммунные контрольные точки. Ланцет Онкол. 18 , e731 – e741 (2017).

    PubMed Google Scholar

  • 96.

    Дженкинс, Р. В., Барби, Д. А. и Флаэрти, К. Т. Механизмы устойчивости к ингибиторам иммунных контрольных точек. Br. J. Cancer 118 , 9–16 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 97.

    Рибас А. Адаптивная иммунная резистентность: как рак защищает от иммунной атаки. Рак Discov. 5 , 915–919 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 98.

    Zaretsky, J. M. et al. Мутации, связанные с приобретенной устойчивостью к блокаде PD-1 при меланоме. N. Engl. J. Med. 375 , 819–829 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 99.

    Пардолл, Д. М. Блокада иммунных контрольных точек в иммунотерапии рака. Nat. Rev. Cancer 12 , 252–264 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 100.

    Данн, Г. П., Брюс, А. Т., Икеда, Х., Олд, Л. Дж. И Шрайбер, Р. Д. Иммуноредактирование рака: от иммунного надзора до ускользания от опухоли. Nat. Иммунол. 3 , 991–998 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 101.

    Gershon, R.K. et al. Контраподавление. Новое иммунорегуляторное действие. J. Exp. Med. 153 , 1533–1546 (1981).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 102.

    Барнаба В. и Шинцари В. Индукция, контроль и пластичность Treg-клеток: пересмотр иммунной регуляторной сети? Eur. J. Immunol. 43 , 318–322 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 103.

    Ленер, Т. Специальный обзор регуляторных Т-лимфоцитов: возрождение концепции противодействия иммунорегуляции. Иммунология 123 , 40–44 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 104.

    Grinberg-Bleyer, Y. et al. Патогенные Т-клетки обладают парадоксальным защитным эффектом при аутоиммунном диабете мышей за счет повышения уровня Treg. J. Clin. Вкладывать деньги. 120 , 4558–4568 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 105.

    Simpson, T. R. et al. Fc-зависимое истощение инфильтрирующих опухоль регуляторных Т-клеток определяет эффективность терапии против CTLA-4 против меланомы. J. Exp. Med. 210 , 1695–1710 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 106.

    Буллиард, Ю.и другие. Активация рецепторов Fcγ способствует противоопухолевой активности антител, нацеленных на иммунорегуляторные рецепторы. J. Exp. Med. 210 , 1685–1693 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 107.

    Marabelle, A. et al. Истощение опухолеспецифических Treg в одном месте уничтожает диссеминированные опухоли. J. Clin. Вкладывать деньги. 123 , 2447–2463 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 108.

    Asano, T. et al. PD-1 модулирует гомеостаз регуляторных Т-клеток во время терапии низкими дозами ИЛ-2. Кровь 129 , 2186–2197 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 109.

    Montler, R. et al. OX40, PD-1 и CTLA-4 избирательно экспрессируются на инфильтрирующих опухоль Т-клетках при раке головы и шеи. Clin. Пер. Иммунол. 5 , e70 (2016).

    Google Scholar

  • 110.

    Lowther, D. E. et al. PD-1 отмечает дисфункциональные регуляторные Т-клетки в злокачественных глиомах. JCI Insight 1 , 1–23 (2016).

    Google Scholar

  • 111.

    Franceschini, D. et al. PD-L1 негативно регулирует CD4 + CD25 + Foxp3 + Treg, ограничивая фосфорилирование STAT-5 у пациентов, хронически инфицированных HCV. J. Clin. Вкладывать деньги. 119 , 551–564 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 112.

    Peligero, C. et al. Блокада PD-L1 по-разному влияет на регуляторные Т-клетки ВИЧ-инфицированных людей в зависимости от плазменной виремии. PLOS Pathog. 11 , e1005270 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 113.

    Ellestad, KK, Thangavelu, G., Ewen, CL, Boon, L. & Anderson, CC PD-1 не требуется для естественных или периферически индуцированных регуляторных Т-клеток: тяжелый аутоиммунитет, несмотря на нормальную продукцию регуляторных Т-лимфоцитов. клетки. Eur. J. Immunol. 44 , 3560–3572 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 114.

    Moorman, J. P. et al. Путь Tim-3 контролирует баланс регуляторных и эффекторных Т-клеток во время инфицирования вирусом гепатита С. J. Immunol. 189 , 755–766 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 115.

    Вэй, Т.и другие. Повышенная экспрессия иммуносупрессивных молекул на внутриопухолевых и циркулирующих регуляторных Т-клетках у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Am. J. Cancer Res. 5 , 2190–2201 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 116.

    De Simone, M. et al. Транскрипционный ландшафт лимфоцитов тканей человека раскрывает уникальность Т-регуляторных клеток, инфильтрирующих опухоль. Иммунитет 45 , 1135–1147 (2016).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 117.

    Karim, R. et al. Опухоль-экспрессированные B7-h2 и B7-DC в связи с инфильтрацией PD-1 + Т-клетками и выживаемостью пациентов с карциномой шейки матки. Clin. Cancer Res. 15 , 6341–6347 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 118.

    Skoulidis, F. et al. Ко-мутации STK11 / LKB1 для прогнозирования устойчивости de novo к блокаде оси PD-1 / PD-L1 у KRAS-мутантной аденокарциномы легкого. J. Clin. Онкол. 35 , 9016–9016 (2017).

    Google Scholar

  • 119.

    Koyama, S. et al. Дефицит STK11 / LKB1 способствует привлечению нейтрофилов и продукции провоспалительных цитокинов для подавления активности Т-клеток в микроокружении опухоли легких. Cancer Res. 76 , 999–1008 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 120.

    Yang, K. et al. Гомеостатический контроль метаболической и функциональной пригодности Treg-клеток с помощью передачи сигналов LKB1. Природа 548 , 602–606 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 121.

    Фридман, В.-Х., Пажес, Ф., Сотес-Фридман, С. и Галон, Дж. Иммунный контекст опухолей человека: влияние на клинический исход. Nat. Rev. Cancer 12 , 298–306 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 122.

    Rifa’i, M. et al. Регуляторные Т-клетки CD8 + CD122 + распознают активированные Т-клетки посредством обычного взаимодействия MHC класса I – αβTCR и становятся активными регуляторными клетками, продуцирующими IL-10. Внутр. Иммунол. 20 , 937–947 (2008).

    PubMed Google Scholar

  • 123.

    Зозуля А. Л., Ортлер С., Фабри З., Sandor, M. и Wiendl, H. Уровень экспрессии гомолога 1 B7 на DC мозга является решающим для рекрутирования CD8 Treg-клеток в ЦНС во время EAE. Eur. J. Immunol. 39 , 1536–1543 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 124.

    Filaci, G. et al. CD8 + CD28-Т-регуляторные лимфоциты, ингибирующие пролиферативную и цитотоксическую функции Т-лимфоцитов, проникают в рак человека. J. Immunol. 179 , 4323–4334 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 125.

    Сейдж П. Т., Франциско Л. М., Карман К. В. и Шарп А. Х. Рецептор PD-1 контролирует фолликулярные регуляторные Т-клетки в лимфатических узлах и крови. Nat. Иммунол. 14 , 152–161 (2012).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 126.

    Калли, М. Аутоиммунитет: LKB1 помогает Treg-клеткам бороться с истощением. Nat. Rev. Immunol. 17 , 592–593 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 127.

    Odorizzi, P.M., Pauken, K.E., Paley, M.A., Sharpe, A. & Wherry, E.J. Генетическое отсутствие PD-1 способствует накоплению окончательно дифференцированных истощенных CD8 + Т-клеток. J. Exp. Med. 212 , 1125–1137 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 128.

    Huang, R.-Y., Francois, A., McGray, AR, Miliotto, A. & Odunsi, K. Компенсаторная активация PD-1, LAG-3 и CTLA-4 ограничивает эффективность контрольной точки с одним агентом блокада при метастатическом раке яичников. Онкоиммунология 6 , e1249561 (2017).

    PubMed Google Scholar

  • 129.

    Koyama, S. et al. Адаптивная устойчивость к терапевтической блокаде PD-1 связана с активацией альтернативных иммунных контрольных точек. Nat. Commun. 7 , 1–9 (2016).

    Google Scholar

  • 130.

    Кахан, С. М., Уэрри, Э. Дж. И Зайак, А. Дж. Истощение Т-клеток во время стойких вирусных инфекций. Вирусология 479–480 , 180–193 (2015).

    PubMed Google Scholar

  • 131.

    Pentcheva-Hoang, T., Egen, J. G., Wojnoonski, K. & Allison, J. P. B7-1 и B7-2 избирательно рекрутируют CTLA-4 и CD28 в иммунологический синапс. Иммунитет 21 , 401–413 (2004).

    CAS Google Scholar

  • 132.

    Karunarathne, D. S. et al. Регулирование, опосредованное лигандом 2 запрограммированной смерти от PD-L1 к оси PD-1, является важным для установления CD4 (+) Т-клеточного иммунитета. Иммунитет 45 , 333–345 (2016).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 133.

    Кейр, М.Э., Батт, М. Дж., Фриман, Г. Дж. И Шарп, А. Х. PD-1 и его лиганды в толерантности и иммунитете. Annu. Rev. Immunol. 26 , 677–704 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 134.

    Kuipers, H. et al. Вклад лигандов PD-1 / сигнального пути PD-1 в активацию CD4 + Т-клеток, опосредованную дендритными клетками. Eur. J. Immunol. 36 , 2472–2482 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 135.

    Lamichhane, P. et al. Высвобождение IL-10 при блокаде PD-1 поддерживает иммуносупрессию при раке яичников. Cancer Res. 77 , 6667–6678 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 136.

    Sun, Z. et al. IL10 и PD-1 взаимодействуют, чтобы ограничить активность опухолеспецифических CD8 + Т-клеток. Cancer Res. 75 , 1635–1644 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 137.

    Wu, X. et al. Ангиопоэтин-2 как биомаркер и мишень для терапии иммунных контрольных точек. Cancer Immunol. Res. 5 , 17–28 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 138.

    Мантовани А. и Сика А. Макрофаги, врожденный иммунитет и рак: баланс, толерантность и разнообразие. Curr. Opin. Иммунол. 22 , 231–237 (2010).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 139.

    Hugo, W. et al. Геномные и транскриптомные особенности ответа на терапию анти-PD-1 при метастатической меланоме. Ячейка 165 , 35–44 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 140.

    Peng, W. et al. Блокада PD-1 усиливает миграцию Т-клеток в опухоли за счет повышения уровня индуцируемых IFN-γ хемокинов. Cancer Res. 72 , 5209–5218 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 141.

    Mandai, M. et al. Двойные стороны IFNγ в прогрессировании рака: роль индукции PD-L1 в определении про- и противоопухолевого иммунитета. Clin. Cancer Res. 22 , 2329–2334 (2016).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 142.

    Huang, B. et al. Gr-1 + CD115 + незрелые миелоидные супрессорные клетки опосредуют развитие индуцированных опухолью Т-регуляторных клеток и анергию Т-клеток у несущего опухоль хозяина. Cancer Res. 66 , 1123–1131 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 143.

    Baban, B. et al. IDO активирует регуляторные Т-клетки и блокирует их превращение в Th27-подобные Т-клетки. J. Immunol. 183 , 2475–2483 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 144.

    Spranger, S. et al. Повышающая регуляция PD-L1, IDO и T (regs) в микроокружении меланомной опухоли управляется CD8 (+) T-клетками. Sci. Transl Med. 5 , 200ра116 (2013).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 145.

    Gao, J. et al. Потеря IFN- & gamma; гены пути в опухолевых клетках как механизм устойчивости к терапии против CTLA-4. Ячейка 167 , 397–404.e9 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 146.

    Benci, J. L. et al. Передача сигналов опухолевого интерферона регулирует программу мультигенной устойчивости к блокаде иммунных контрольных точек. Ячейка 167 , 1540–1554.e12 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 147.

    Sakai, S. et al. IFN-γ, полученный из CD4 Т-клеток, играет минимальную роль в контроле легочной инфекции Mycobacterium tuberculosis и должен активно подавляться PD-1 для предотвращения летального заболевания. PLOS Pathog. 12 , e1005667 (2016).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 148.

    Lázár-Molnár, E. et al. Мыши с дефицитом запрограммированной смерти-1 (PD-1) чрезвычайно чувствительны к туберкулезу. Proc. Natl Acad. Sci. США 107 , 13402–13407 (2010).

    PubMed Google Scholar

  • 149.

    McAlees, J.W. et al. Дифференциальный контроль субпопуляций CD4 + Т-клеток по оси PD-1 / PD-L1 на мышиной модели аллергической астмы. Eur. J. Immunol. 45 , 1019–1029 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 150.

    Dulos, J. et al. Блокада PD-1 усиливает Th2 и Th27 и подавляет ответы Th3 в периферической крови у пациентов с раком простаты и меланомой на поздней стадии. J. Immunother. 35 , 169–178 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 151.

    Akbay, E.A. et al. Интерлейкин-17A способствует прогрессированию опухоли легких за счет притяжения нейтрофилов к участкам опухоли и опосредования устойчивости к блокаде PD-1. J. Thorac. Онкол. 12 , 1268–1279 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 152.

    Kargl, J. et al. Нейтрофилы доминируют в составе иммунных клеток при немелкоклеточном раке легкого. Nat. Commun. 8 , 1–11 (2017).

    Google Scholar

  • 153.

    Fielding, C.A. et al. IL-6 регулирует перенос нейтрофилов во время острого воспаления через STAT3. J. Immunol. 181 , 2189–2195 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 154.

    Miossec, P. & Kolls, J. K. Нацеливание на клетки IL-17 и Th27 при хроническом воспалении. Nat. Rev. Drug Discov. 11 , 763–776 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 155.

    Koenen, H. J. P. M. et al. Регуляторные Т-клетки CD25highFoxp3pos человека дифференцируются в клетки, продуцирующие IL-17. Кровь 112 , 2340–2352 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 156.

    Wartewig, T. et al. PD-1 является гаплонедостаточным супрессором лимфомагенеза Т-клеток. Природа 552 , 121–125 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 157.

    Людин А. и Зон Л. И. Иммунотерапия рака: темная сторона ингибирования рецептора PD-1. Природа 552 , 41–42 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 158.

    Kleffel, S. et al. Функции рецептора PD-1, присущие клеткам меланомы, способствуют росту опухоли. 162 , 1242–1256 (2015).

    CAS Google Scholar

  • 159.

    Коэльо М.А. и др. Передача онкогенных сигналов RAS способствует иммунорезистентности опухоли за счет стабилизации мРНК PD-L1. Иммунитет 47 , 1083–1099.e6 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 160.

    Донг, З.-Й. и другие. Возможное прогностическое значение статуса мутации TP53 и KRAS для ответа на иммунотерапию блокадой PD-1 при аденокарциноме легкого. Clin. Cancer Res. 23 , 3012–3024 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 161.

    Casey, S.C. et al. MYC регулирует противоопухолевый иммунный ответ через CD47 и PD-L1. Наука 352 , 227–231 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 162.

    Bourcier, C. et al. Конститутивная активность ERK вызывает подавление тристетрапролина, основного белка, контролирующего стабильность мРНК интерлейкина 8 / CXCL8 в клетках меланомы. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 301 , C609–618 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 163.

    Akbay, E.A. et al. Активация пути PD-1 способствует ускользанию от иммунитета в опухолях легких, управляемых EGFR. Рак Discov. 3 , 1355–1363 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 164.

    Plimack, E. R. et al. Безопасность и активность пембролизумаба у пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком (KEYNOTE-012): нерандомизированное открытое исследование фазы 1b. Ланцет Онкол. 18 , 212–220 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 165.

    Ettinger, D. S. et al. Рекомендации NCCN: немелкоклеточный рак легкого, версия 4, 2016. J. Natl Compr. Canc. Netw. 14 , 255–264 (2016).

    PubMed Google Scholar

  • 166.

    Topalian, S. L. et al. Безопасность, активность и иммунные корреляты антител против PD-1 при раке. N. Engl. J. Med. 366 , 2443–2454 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 167.

    Нишино, М., Рамайя, Н. Х., Хатабу, Х. и Ходи, Ф. С. Мониторинг блокады иммунных контрольных точек: оценка ответа и развитие биомаркеров. Nat. Преподобный Clin. Онкол. 14 , 655–668 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 168.

    Rizvi, N.A. et al. Иммунология рака. Мутационный ландшафт определяет чувствительность к блокаде PD-1 при немелкоклеточном раке легкого. Наука 348 , 124–128 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 169.

    Tumeh, P.C. et al. Блокада PD-1 вызывает ответы, подавляя адаптивную иммунную резистентность. Природа 515 , 568–571 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 170.

    Mlecnik, B. et al. Интегративный анализ колоректального рака показывает, что иммуноядер является более сильным предиктором выживаемости пациентов, чем микросателлитная нестабильность. Иммунитет 44 , 698–711 (2016).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 171.

    Дейкстра, К. К., Вобиль, П., Шумахер, Т. Н. и Вест, Е. Е. Отбор пациентов на основе геномики и транскриптомики для лечения рака с помощью ингибиторов иммунных контрольных точек. JAMA Oncol. 2 , 1490–1495 (2016).

    PubMed Google Scholar

  • 172.

    Топалиан, С. Л., Таубе, Дж. М., Андерс, Р. А. и Пардолл, Д. М. Биомаркеры, управляемые механизмами, для управления блокадой иммунных контрольных точек в терапии рака. Nat. Rev. Cancer 16 , 275–287 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 173.

    Hasegawa, T., Uno, H. & Wei, L.-J. Ниволумаб при неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. N. Engl. J. Med. 374 , 492–493 (2016).

    PubMed Google Scholar

  • 174.

    Uno, H. et al. Выход за рамки отношения рисков при количественной оценке разницы между группами в анализе выживаемости. J. Clin. Онкол. 32 , 2380–2385 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 175.

    A’Hern, R.P. Ограниченное среднее время выживания: обязательная конечная точка для анализа времени до события в исследованиях рака? Дж.Clin. Онкол. 34 , 3474–3476 (2016).

    PubMed Google Scholar

  • 176.

    Penault-Llorca, F. et al. Экспрессия Ki67 и эффективность доцетаксела у пациентов с раком молочной железы, положительным по рецепторам эстрогена. J. Clin. Онкол. 27 , 2809–2815 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 177.

    Бергерс, Г. и Бенджамин, Л.E. Онкогенез и ангиогенный переключатель. Nat. Rev. Cancer 3 , 401–410 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 178.

    Motzer, R.J. et al. Сравнение ниволумаба и ипилимумаба с сунитинибом при запущенной почечно-клеточной карциноме. N. Engl. J. Med. 378 , 1277–1290 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 179.

    Карагианнис, Г.С. и др. Неоадъювантная химиотерапия вызывает метастазирование рака груди через TMEM-опосредованный механизм. Sci. Transl Med. 9 , eaan0026 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 180.

    Гилберт, Л. А. и Хеманн, М. Т. Индукция химиорезистентной ниши, опосредованная повреждением ДНК. Ячейка 143 , 355–366 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 181.

    Фридман, В. Х., Зитвогель, Л., Фридман, К. С. и Кремер, Г. Иммунный контекст в прогнозе и лечении рака. Nat. Преподобный Clin. Онкол. 14 , 717–734 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Пятилетние результаты рандомизированных испытаний фазы III CheckMate 017 и 057: сравнение ниволумаба и доцетаксела при ранее леченном немелкоклеточном раке легкого, Journal of Clinical Oncology

    НАЗНАЧЕНИЕ

    Иммунотерапия произвела революцию в лечении запущенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).В двух исследованиях фазы III (CheckMate 017 и CheckMate 057) ниволумаб показал улучшение общей выживаемости (ОВ) и благоприятную безопасность по сравнению с доцетакселом у пациентов с ранее леченным, распространенным плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ соответственно. Мы сообщаем о 5-летней совокупной эффективности и безопасности этих испытаний.

    МЕТОДЫ

    Пациенты (N = 854; CheckMate 017/057 объединены) с распространенным НМРЛ, ECOG PS ≤ 1 и прогрессированием во время или после химиотерапии на основе платины первой линии были случайным образом распределены в соотношении 1: 1 к ниволумабу (3 мг / кг однократно). каждые 2 недели) или доцетаксел (75 мг / м 2 один раз каждые 3 недели) до прогрессирования или неприемлемой токсичности.Первичной конечной точкой для обоих испытаний была ОС; вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования (ВБП) и безопасность. Исследовательские анализы ориентиров были исследованы.

    РЕЗУЛЬТАТЫ

    После минимального периода наблюдения в 64,2 и 64,5 месяца для CheckMate 017 и 057, соответственно, 50 пациентов, получавших ниволумаб, и 9 пациентов, получавших доцетаксел, были живы. Пятилетние совокупные показатели ОС составили 13,4% против 2,6% соответственно; Показатели ВБП за 5 лет составили 8,0% против 0% соответственно. Пациенты, получавшие ниволумаб без прогрессирования заболевания через 2 и 3 года, имели 82.Вероятность выживания 0% и 93,0%, соответственно, и 59,6% и 78,3% шанс остаться без прогрессирования через 5 лет, соответственно. Связанные с лечением нежелательные явления (TRAE) были зарегистрированы у 8 из 31 (25,8%) пациента, получавшего ниволумаб, в период наблюдения 3-5 лет, у семи из которых возникли новые явления; один (3,2%) TRAE был 3-й степени, а TRAE 4-й степени не было.

    ЗАКЛЮЧЕНИЕ

    Спустя 5 лет ниволумаб продолжал демонстрировать преимущество в выживаемости по сравнению с доцетакселом, демонстрируя пятикратное увеличение общей выживаемости без каких-либо новых сигналов безопасности.Эти данные представляют собой первый отчет о 5-летних результатах рандомизированных исследований фазы III ингибитора запрограммированной смерти-1 при ранее пролеченных, распространенных формах НМРЛ.

    中文 翻译 :


    随机 III 期 CheckMate 017 和 057 试验 的 五年 结果 : Nivolumab 与 多 西 他 赛 的 的 非 小 细胞 肺癌

    彻底 改变 晚期 非 小 细胞 肺癌 (NSCLC) 的 治疗 方法。 在 III 期 试验 (CheckMate 017 和 CheckMate 057) 中 , 与 , nivolumab 分别НМКРЛ имеет значение

    и

    единиц NSCLC, ECOG PS≤1.一线 铂 类 化疗 或 之后 的 患者 (N = 854 ; 合并 CheckMate 017/057) , 每两周 随机 分配 1 : 1 依 诺 单抗 (3 мг / кг)) 或多 西 紫杉醇 (每 3周 一次 75 мг / м 2 ) , 直到 进展 或 出现 不可接受 的 毒性。 两项 试验 的 主要 终点 是 OS 次要 终点 包括 无 进展 生存 ((PFS) 和 安全 性调查。

    结果

    在 分别 对 CheckMate 017 和 057 进行 最少 66.4 64,5 的 随访 之后 , 有 50 nivolumab 治疗 的 患者 和 9 接受 他 赛 治疗 的 患者 还 活着 OS 分别 为 13,4 2,6 ; 5 PFS 率 分别 为8,0 0 Nivolumab 治疗 的 2 年 和 3 无 疾病 进展 的 患者 82.0 % 和 93.0 5 无 疾病 进展 59,6 78,3 3 5 的 随访 期间 , 报道 31 例 nivolumab 治疗 的 患者 中 有 8 (25,8 %) 发生 了 与 治疗 相关 的 不良 (TRAE) , 其 其 的 的 事件1) ((3.2. TRAE 3 , 并且 没有 4 级 TRAE。

    结论

    在 5 时 nivolumab 继续 显示 出 与 多 西 他 赛 的 生存 获益 , OS 率 增加 了 5 , 没有 新了 在 先前 治疗 的 晚期 NSCLC 中 使用 程序 性 死亡 1 进行 的 随机 III 试验 的 的 首次 报告。

    Повышенные уровни IL ‑ 17A и IL ‑ 35 в плазме и жидкости бронхоальвеолярного лаважа связаны с пневмонитом, вызванным ингибиторами контрольных точек, у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

    1

    Петерс С., Керр К.М. и Стахел Р.: ПД-1 блокада при распространенном НМРЛ: основное внимание уделяется пембролизумабу.Лечение рака Откровение 62: 39–49. 2018. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    2

    Gentzler R, Hall R, Kunk PR, Gaughan E, Dillon P, Slingluff CL Jr и Rahma OE: Beyond melanoma: Inhibiting путь PD-1 / PD-L1 в солидных опухолях. Иммунотерапия. 8: 583–600. 2016. Просмотреть статью: Google Scholar: PubMed / NCBI

    3

    Massari F, Santoni M, Ciccarese C, Сантини D, Альфиери С., Мартинони Дж., Брунелли М., Пива Ф, Берарди Р., Монтирони Р. и др.: Терапия блокадой PD-1 при почечно-клеточной карциноме: Текущие исследования и перспективы на будущее.Лечение рака Rev. 41: 114–121. 2015. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    4

    Ван И, Ву Л, Тянь Ц и Чжан И: Блокада иммунных контрольных точек PD-1-PD-L1 при злокачественных лимфомах. Аня Гематол. 97: 229–237. 2018. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    5

    Чжоу Т.С., Санкин А.И., Порчелли С.А., Перлин DS, Schoenberg MP и Zang X: обзор контрольно-пропускного пункта PD-1 / PD-L1 при раке мочевого пузыря: от посредника иммунного бегства к мишени для лечение.Урол Онкол. 35: 14–20. 2017. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    6

    Джонсон Д. Б., Чандра С. и Сосман Дж. А.: Токсичность ингибитора иммунных контрольных точек в 2018 году. JAMA. 320: 1702–1703. 2018. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    7

    Топалян С.Л., Ходи Ф.С., Брахмер-младший, Геттингер С.Н., Смит, округ Колумбия, Макдермотт Д.Ф., Паудерли Д.Д., Карвахал Р.Д., Сосман Дж. А., Аткинс МБ и др.: Безопасность, активность и иммунитет. корреляты антител против PD-1 при раке.N Engl J Med. 366: 2443–2454. 2012. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    8

    Баладжи А., Верде Ф., Суреш К. и Найду Дж.: Пневмонит от терапии анти-PD-1 / PD-L1. Онкология (Виллистон Парк). 31: 739–746. 2017.PubMed / NCBI

    9

    Рибас А, Пузанов И, Даммер Р, Шадендорф Д., Хамид О, Роберт С., Ходи Ф.С., Шахтер Дж., Павлик А.С., Льюис К.Д., и др.: Пембролизумаб в сравнении с выбранной исследователем химиотерапией для ипилимумаб-рефрактерная меланома (КЛЮЧ-002): рандомизированная, контролируемое испытание фазы 2.Ланцет Онкол. 16: 908–918. 2015 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    10

    Хамид О, Роберт К., Дауд А., Ходи Ф.С., Хву WJ, Kefford R, Wolchok JD, Hersey P, Joseph RW, Weber JS и др .: Безопасность и ответ опухоли на ламбролизумаб (анти-PD-1) в меланома. N Engl J Med. 369: 134–144. 2013. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    11

    Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, Chow LQ, Vokes EE, Felip E, Holgado E и другие: Ниволумаб по сравнению с доцетакселом при запущенных не плоскоклеточных немелкоклеточных формах рак легких.N Engl J Med. 373: 1627–1639. 2015. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    12

    Брамер Дж., Реккамп К.Л., Баас П., Крино Л., Эберхард В.Е., Поддубская Э., Антония С., Плужански А., Вокес Э. Holgado E, et al: Ниволумаб по сравнению с доцетакселом в продвинутых плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого. N Engl J Med. 373: 123–135. 2015. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    13

    Хербст Р.С., Баас П., Ким Д.В., Фелип Э., Перес-Грасиа Дж. Л., Хан Дж. Ю., Молина Дж., Ким Дж. Х., Арвис С. Д., Ан М. Дж. И др.: Пембролизумаб по сравнению с доцетакселом для ранее леченных, PD-L1-положительный, распространенный немелкоклеточный рак легкого (КЛЮЧ-010): A рандомизированное контролируемое исследование.Ланцет. 387: 1540–1550. 2016 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    14

    Роберт С, Лонг Г.В., Брэди Б., Дютрио С, Майо М., Мортье Л., Хассель Дж. К., Рутковски П., Макнил С., Kalinka-Warzocha E, et al: Ниволумаб в ранее не леченых меланома без мутации BRAF. N Engl J Med. 372: 320–330. 2015 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    15

    Роберт С., Шехтер Дж., Лонг Г.В., Аранс А., Гроб Дж. Дж., Мортье Л., Дауд А., Карлино М. С., Макнейл С., Лотем М. и другие: Пембролизумаб в сравнении с ипилимумабом при запущенной меланоме.N Engl J Med. 372: 2521–2532. 2015. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    16

    Вебер Дж. С., Д’Анджело СП, Минор Д., Ходи Ф. С., Гуцмер Р., Нейнс Б., Хеллер С., Хушалани Н.И., Миллер У.Х. младший, Лаосский компакт-диск, и др.: Ниволумаб в сравнении с химиотерапией у пациентов с меланома, которая прогрессировала после лечения анти-CTLA-4 (CheckMate 037): рандомизированное контролируемое открытое исследование фазы 3. Ланцет Онкол. 16: 375–384. 2015. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    17

    Pardoll DM: блокада иммунитета контрольные точки в иммунотерапии рака.Нат Рев Рак. 12: 252–264. 2012. Просмотр Статья: Google Scholar: PubMed / NCBI

    18

    Барьяктаревич И.З., Кадир Н., Сури А., Сантамауро Дж. Т. и Стовер Д.: Организация пневмонии как побочного эффекта лечения меланомы ипилимумабом. Грудь. 143: 858–861. 2013. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    19

    Найду Дж, Ван Икс, Ву К.М., Айрибоз Т, Хэлпенни Д., Каннингем Дж., Чафт Дж. Э., Сигал Н.Х., Каллахан М.К., Лесохин AM и др.: Пневмонит у пациентов, получавших антипрограммное лечение. смерть-1 / лиганд 1 запрограммированной смерти.J Clin Oncol. 35: 709–717. 2017. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    20

    Иванага Н. и Коллс Дж. К .: Новости о Т помощник иммунитета 17 типа при респираторных заболеваниях. Иммунология. 156: 3–8. 2019. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    21

    Коллисон Л.В., Уоркман С.Дж., Куо Т.Т., Бойд К., Ван И, Виньяли К.М., Кросс Р., Сехи Д., Блумберг Р.С. и Виньяли Д.А.: Ингибирующий цитокин ИЛ-35 способствует регуляции Т-лимфоцитов. функция.Природа. 450: 566–569. 2007. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    22

    Тан Дж, Лэй Л., Пань Дж, Чжао Ц. и Вэнь Дж .: Более высокие уровни интерлейкина-35 в сыворотке связаны с тяжесть легочного фиброза и ответы Th3 у пациентов с системный склероз. Rheumatol Int. 38: 1511–1519. 2018. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    23

    Кониси Дж., Ямадзаки К., Киношита И., Исобе Х, Огура С., Секин С., Исида Т., Такашима Р., Накадатэ М., Нисикава S, et al: Анализ реакции и токсичности гефитиниба немелкоклеточный рак легкого.Anticancer Res. 25: 435–441. 2005. PubMed / NCBI

    24

    Гранде C, Вильянуэва MJ, Huidobro G и Casal J: интерстициальный пневмонит, вызванный доцетакселом, после лечение немелкоклеточного рака легкого. Clin Transl Oncol. 9: 578–581. 2007. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    25

    Делоне М., Кадранель Дж., Луск А., Мейер Н., Гунан В., Моро-Сибилот Д., Мишо Дж. М., Реймбург Дж., Жирар Н., Guisier F и др.: Ингибиторы иммунных контрольных точек, связанные с интерстициальное заболевание легких у онкологических больных.Eur Respir J. 50: 17000502017. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    26

    Брамер Дж. Р., Лаккетти С., Шнайдер Б. Дж., Аткинс МБ, Брассил К.Дж., Катерино Дж.М., Чау И., Эрнстофф М.С., Гарднер JM, Ginex P и др.: Национальная комплексная сеть рака. Управление иммунными побочными эффектами у пациентов, проходящих лечение с терапией ингибиторами иммунных контрольных точек: Американское общество Руководство по клинической онкологии. J Clin Oncol.36: 1714–1768. 2018. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    27

    Хаанен JBAG, Карбонн Ф., Роберт С., Керр К.М., Петерс С., Ларкин Дж., Джордан К. и Комитет по рекомендациям ESMO: Управление токсичностью иммунотерапии: клиническая практика ESMO рекомендации по диагностике, лечению и последующему наблюдению. Энн Онкол. 29 (Приложение 4): iv264 – iv266. 2018. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    28

    Пузанов И., Диаб А., Абдалла К., Бингхэм КО III, Брогдон С., Даду Р., Хамад Л., Ким С., Лакутюр М. Е., ЛеБеф Н. Р., и др.: Общество иммунотерапии по борьбе с токсичностью рака рабочая группа.Управление токсичностью, связанной с иммунитетом ингибиторы контрольно-пропускных пунктов: согласованные рекомендации общества для иммунотерапии рака (SITC) управление токсичностью работает группа. J Immunother Cancer. 5: 952017. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    29

    Министерство здравоохранения и человека США Услуги, Национальные институты здравоохранения, Национальный институт рака, . Версия общих критериев терминологии для нежелательных явлений (CTCAE) 4.0. https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/Archive/CTCAE_4.0_2009-05-29_QuickReference_8.5×11.pdfМай 28–2009

    30

    Окен М.М., Крич Р.Х., Торми, округ Колумбия, Хортон Дж., Дэвис Т.Э., Макфадден Е.Т. и Карбон П.П .: Токсичность и реакция критерии восточной кооперативной онкологической группы. Am J Clin Онкол. 5: 649–655. 1982. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    31

    Постов М.А., Сидлоу Р. и Хеллманн, доктор медицинских наук: Иммунные побочные эффекты, связанные с иммунной контрольной точкой блокада.N Engl J Med. 378: 158–168. 2018. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    32

    Фридман К.Ф., Притчи-Сингх Т.А. и Постов МА: Лечение иммунных побочных эффектов иммунной системы. ингибиторы контрольных точек: обзор. JAMA Oncol. 2: 1346–1353. 2016 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    33

    Пак Х, Ли З, Ян ХО, Чанг Ш., Нуриева R, Wang YH, Wang Y, Hood L, Zhu Z, Tian Q и Dong C: разные линия CD4 Т-клеток регулирует воспаление тканей, производя интерлейкин 17.Nat Immunol. 6: 1133–1141. 2005. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    34

    Miossec P и Kolls JK: нацелены на Ил-17 и клетки Th27 при хроническом воспалении. Nat Rev Drug Discov. 11: 763–376. 2012. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    35

    Косми Л., Лиотта Ф и Аннунциато Ф: Th27 регулирование заболеваний нижних дыхательных путей. Curr Opin Allergy Clin Immunol.16: 1–6. 2016. Просмотреть статью: Google Scholar: PubMed / NCBI

    36

    Уилсон М.С., Мадала СК, Рамалингам ТР, Gochuico BR, Rosas IO, Cheever AW и Wynn TA: Блеомицин и Опосредованный ИЛ-1бета фиброз легких зависит от ИЛ-17А. J Exp Med. 207: 535–552. 2010. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    37

    Чжан Дж., Ван Д., Ван Л., Ван С., Роден А. С., Чжао Х., Ли Икс, Пракаш Ю.С., Маттесон Э.Л., Чумперлин Д.Д. и Вассалло R: Профибротический эффект IL-17A и повышенного уровня IL-17RA при идиопатических легочный фиброз и заболевание легких, связанное с ревматоидным артритом подтверждают прямую роль IL-17A / IL-17RA в фиброзном интерстициальное заболевание легких.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 316: L487 – L497. 2019. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    38

    Дантас А.Т., Гонсалвес С.М., Перейра М.С., Гонсалвеш Р.С., Маркес С.Д., Рего М.Дж., Питта Ида Р., Дуарте А.Л. и Питта. MG: Повышенный уровень IL-35 в сыворотке крови при системном склерозе и связь с легочным интерстициальным поражением. Clin Ревматол. 34: 1621–1625. 2015. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    39

    Маккук А. и Вайнер Г.Дж .: Рак иммунотерапия и нарушение иммунной толерантности: новые подходы к старый вызов.Cancer Res. 75: 5–10. 2015. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    40

    Галати Д., Де Мартино М., Тротта А, Реа Г., Bruzzese D, Cicchitto G, Stanziola AA, Napolitano M, Sanduzzi A и Bocchino M: периферическое истощение NK-клеток и дисбаланс Ось Treg / Th27 у пациентов с идиопатическим фиброзом легких. Цитокин. 66: 119–126. 2014. Просмотреть статью: Google Scholar: PubMed / NCBI

    41

    Томчик М., Зерр П., Палумбо-Зерр К., Сторканова Х., Хулежова Х., Спиритович М., Кодет О., Аист Дж., Бечвар Р., Vencovsky J, et al: Интерлейкин-35 активируется в системном склероз и его уровни в сыворотке связаны с ранним заболеванием.Ревматология (Оксфорд). 54: 2273–2282. 2015.PubMed / NCBI

    42

    Танака А и Сакагути С. Нормативные документы Т. клетки в иммунотерапии рака. Cell Res. 27: 109–118. 2017 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    43

    Ми С., Ли З., Ян Х.З., Лю Х., Ван Дж. П., Ма YG, Wang XX, Liu HZ, Sun W и Hu ZW: блокирование IL-17A способствует разрешение легочного воспаления и фиброза с помощью TGF-beta1-зависимые и -независимые механизмы.J Immunol. 187: 3003–3014. 2011. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    44

    Kaiko GE, Horvat JC, Beagley KW и Hansbro PM: Принятие иммунологических решений: как работает иммунная система решила установить ответ хелперных Т-клеток? Иммунология. 123: 326–338. 2008. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    45

    Манн Д.Х.: Блокирование активности IDO для улучшения противоопухолевый иммунитет.Фронт Biosci (Elite Ed). 4: 734–745. 2012 г. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    46

    Тосолини М, Кириловский А, Млечник Б, Fredriksen T, Mauger S, Bindea G, Berger A, Bruneval P, Fridman WH, Pagès F и Galon J: Клиническое влияние различных классов инфильтрирующие Т-цитотоксические и вспомогательные клетки (Th2, th3, treg, th27) в пациенты с колоректальным раком.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *