Гдз рт по английскому 5 класс комарова: ГДЗ по английскому языку 5 класс Рабочая тетрадь Комарова, Ларионова Решебник

Содержание

ГДЗ по английскому языку 5 класс Рабочая тетрадь Комарова, Ларионова Решебник

После окончания начальных классов школьникам словно приходится начинать учебу сначала, ведь их ожидает множество новых предметов, а программа по уже знакомым дисциплинам заметно усложняется. В связи с этим каждому пятикласснику пригодятся вспомогательные учебно-методические пособия, в том числе с готовыми домашними заданиями. Сборник, размещенный на этой странице, был разработан опытными методистами, которые при его создании опирались на дополнительное издание Комаровой Ю. А., выпущенное издательством «Русское слово» в 2016-м году и вошедшее в серию «Инновационная школа».

На языковых уроках младших школьников чаще всего обучают лингвистическим основам: правильное произношение, составление простых предложений и диалогов, чтение текстов с последующими ответами на вопросы и т. д. Этот процесс проходит в игровой форме и в контексте простейших детских тем (сказки, считалки, мультфильмы). В среднем звене ребята начинают освоение более сложных лексико-грамматических особенностей. Программа популярных УМК для пятиклассников основана на следующих определенных принципах: рассуждения на социальные и бытовые темы, различные формы диалогов, использование разных типов коммуникативной речи, высказывание личного мнения с аргументами. Очевидно, что быстро перестроить форму обучения не каждому школьнику будет по силам. Именно поэтому педагогами был разработан отличный справочник с правильными ключами, который сможет доступно объяснить материал ученикам с любым уровнем подготовки.

Особенности содержания решебника рабочей тетради по английскому для 5 класса от Комаровой

При соблюдении требований авторов программы каждый ученик получит возможность значительно улучшить качество собственных знаний дисциплины. Регулярная работа с пособием позволит им свободно ориентироваться во всех темах курса, среди которых:

  1. My Family.
  2. All about school.
  3. Work and Play.
  4. My Tidy World.
  5. Life in the Past.
  6. Telling a Story.

Полученные лингвистические навыки ребята с успехом смогут применять как на предстоящих уроках, так и при написании контрольных диктантов и тестов по английскому языку.

Коротко о структуре онлайн-решебника к рабочей тетради по английскому языку за 5 класс Комарова, Ларионова, Стеннет, Маккей, Пелтерет

Онлайн-ГДЗ созданы в дополнение к одноименному учебнику для пятиклассников и соответствует действующим положениям рабочей программы и требованиям ФГОС. В составе справочника имеются все необходимые сведения для успешной подготовки ребят к урокам и аттестациям:

  • качественные переводы текстовых материалов;
  • пояснения авторов по применению грамматических правил;
  • готовые ответы на контрольные вопросы и ключи к упражнениям.

Авторы решебника рекомендуют учащимся самостоятельно прорабатывать каждую тему, попутно сверяясь с подсказками и закрепляя полученные навыки.

ГДЗ страница 60 английский язык 5 класс рабочая тетрадь Комарова, Ларионова

ГДЗ страница 60 английский язык 5 класс рабочая тетрадь Комарова, Ларионова
Авторы:
Ю.А. Комарова, И.В. Ларионова, К. Стеннет, Б. Маккей, Ш. Пелтерет

Издательство: Русское слово 2016

Серия: Инновационная школа

Тип книги: Рабочая тетрадь

Рекомендуем посмотреть

Подробное решение страница № 60 по английскому языку рабочая тетрадь для учащихся 5 класса Инновационная школа , авторов Комарова, Ларионова, Стеннет, Маккей, Пелтерет 2016

Решебник / страница / 60

Отключить комментарии

Отключить рекламу

ГДЗ страница 61 английский язык 5 класс рабочая тетрадь Комарова, Ларионова

ГДЗ страница 61 английский язык 5 класс рабочая тетрадь Комарова, Ларионова
Авторы:
Ю.А. Комарова, И.В. Ларионова, К. Стеннет, Б. Маккей, Ш. Пелтерет

Издательство: Русское слово 2016

Серия: Инновационная школа

Тип книги: Рабочая тетрадь

Рекомендуем посмотреть

Подробное решение страница № 61 по английскому языку рабочая тетрадь для учащихся 5 класса Инновационная школа , авторов Комарова, Ларионова, Стеннет, Маккей, Пелтерет 2016

Решебник / страница / 61

Отключить комментарии

Отключить рекламу

ГДЗ страница 55 английский язык 5 класс рабочая тетрадь Комарова, Ларионова

ГДЗ страница 55 английский язык 5 класс рабочая тетрадь Комарова, Ларионова Авторы: Ю.А. Комарова, И.В. Ларионова, К. Стеннет, Б. Маккей, Ш. Пелтерет

Издательство: Русское слово 2016

Серия: Инновационная школа

Тип книги: Рабочая тетрадь

Рекомендуем посмотреть

Подробное решение страница № 55 по английскому языку рабочая тетрадь для учащихся 5 класса Инновационная школа , авторов Комарова, Ларионова, Стеннет, Маккей, Пелтерет 2016

Решебник / страница / 55

Отключить комментарии

Отключить рекламу

ГДЗ страница 48 английский язык 5 класс рабочая тетрадь Комарова, Ларионова

ГДЗ страница 48 английский язык 5 класс рабочая тетрадь Комарова, Ларионова Авторы: Ю.А. Комарова, И.В. Ларионова, К. Стеннет, Б. Маккей, Ш. Пелтерет

Издательство: Русское слово 2016

Серия: Инновационная школа

Тип книги: Рабочая тетрадь

Рекомендуем посмотреть

Подробное решение страница № 48 по английскому языку рабочая тетрадь для учащихся 5 класса Инновационная школа , авторов Комарова, Ларионова, Стеннет, Маккей, Пелтерет 2016

Решебник / страница / 48

Отключить комментарии

Отключить рекламу

ГДЗ страница 41 английский язык 5 класс рабочая тетрадь Комарова, Ларионова

ГДЗ страница 41 английский язык 5 класс рабочая тетрадь Комарова, Ларионова Авторы: Ю.А. Комарова, И.В. Ларионова, К. Стеннет, Б. Маккей, Ш. Пелтерет

Издательство: Русское слово 2016

Серия: Инновационная школа

Тип книги: Рабочая тетрадь

Рекомендуем посмотреть

Подробное решение страница № 41 по английскому языку рабочая тетрадь для учащихся 5 класса Инновационная школа , авторов Комарова, Ларионова, Стеннет, Маккей, Пелтерет 2016

Решебник / страница / 41

Отключить комментарии

Отключить рекламу

ГДЗ страница 40 английский язык 5 класс рабочая тетрадь Комарова, Ларионова

ГДЗ страница 40 английский язык 5 класс рабочая тетрадь Комарова, Ларионова Авторы: Ю.А. Комарова, И.В. Ларионова, К. Стеннет, Б. Маккей, Ш. Пелтерет

Издательство: Русское слово 2016

Серия: Инновационная школа

Тип книги: Рабочая тетрадь

Рекомендуем посмотреть

Подробное решение страница № 40 по английскому языку рабочая тетрадь для учащихся 5 класса Инновационная школа , авторов Комарова, Ларионова, Стеннет, Маккей, Пелтерет 2016

Решебник / страница / 40

Отключить комментарии

Отключить рекламу

Лакомство от комаров онлайн-упражнение

Расширенный поиск

Содержание:

Язык: AfarAbkhazAvestanAfrikaansAkanAmharicAragoneseArabicAssameseAsturianuAvaricAymaraAzerbaijaniBashkirBelarusianBulgarianBihariBislamaBambaraBengali, BanglaTibetan стандарт, тибетский, CentralBretonBosnianCatalanChechenChamorroCorsicanCreeCzechOld церковнославянский, церковнославянский, Старый BulgarianChuvashWelshDanishGermanDivehi, Мальдивский, MaldivianDzongkhaEweGreek (современный) EnglishEsperantoSpanishEstonianBasquePersian (фарси) Фуле, фулах, пулар, PularFinnishFijianFaroeseFrenchWestern FrisianIrishScottish гэльский, GaelicGalicianGuaraníGujaratiManxHausaHebrew (современный) HindiHiri MotuCroatianHaitian, гаитянский CreoleHungarianArmenianHereroInterlinguaIndonesianInterlingueIgboNuosuInupiaqIdoIcelandicItalianInuktitutJapaneseJavaneseGeorgianKongoKikuyu, GikuyuKwanyama, KuanyamaKazakhKalaallisut , Гренландский, кхмерский, каннада, корейский, канури, кашмирский, курдский, коми, корнийский, киргизский, латинский, люксембургский, летцебургский, ганда, лимбургский, лимбургский, лимбургский, лингала, литовский, люба-катанга, латышский, малагасийский, маршалльский, маори, македонский, mMongolianMarathi (маратхи) MalayMalteseBurmeseNauruanNorwegian BokmålNorthern NdebeleNepaliNdongaDutchNorwegian NynorskNorwegianSouthern NdebeleNavajo, NavahoChichewa, Chewa, NyanjaOccitanOjibwe, OjibwaOromoOriyaOssetian, OsseticEastern пенджаби, Восточная PanjabiPāliPolishPashto, PushtoPortugueseQuechuaRomanshKirundiRomanianRussianKinyarwandaSanskrit (санскрит) SardinianSindhiNorthern SamiSangoSinhalese, SinhalaSlovakSloveneSamoanShonaSomaliAlbanianSerbianSwatiSouthern SothoSundaneseSwedishSwahiliTamilTeluguTajikThaiTigrinyaTurkmenTagalogTswanaTonga (Остров Тонга) TurkishTsongaTatarTwiTahitianUyghurUkrainianUrduUzbekValencianVendaVietnameseVolapükWalloonWolofXhosaYiddishYorubaZhuang, ChuangChineseZulu Тема:

Оценка / уровень: Возраст: 34567812131415161718+

Поиск: Все рабочие листы Только мои подписанные пользователи Только мои любимые рабочие листы Только мои собственные рабочие листы

Обычно встречающиеся в Северной Америке полевые цветы оказались плотоядными Детскими новостями Статья

Западный ложный асфодель — первое плотоядное растение, обнаруженное за два десятилетия (Источник: Данило Лима)

Западный Ложный асфодель , похожее на траву растение, в изобилии встречающееся на западном побережье Северной Америки — известно науке с 1879 года.Но только недавно исследователи из Университета Британской Колумбии обнаружили у этого невинно выглядящего растения склонность к насекомым. Это открытие особенно интересно, учитывая, что это первое новое хищное растение, обнаруженное за 20 лет.

«Мы понятия не имели, что это плотоядное животное», — говорит соавтор исследования и ботаник Шон Грэм. «Это не было найдено в каком-то экзотическом тропическом месте, но действительно прямо у нашего порога в Ванкувере. Вы могли буквально выйти из Ванкувера на этот полевой участок.«

Липкие волоски на стебле цветка ловят крошечных насекомых (Источник: Qianshi Lin)

Исследователи случайно наткнулись на хорошо хранимый секрет растения. Изучая генетику растений, они заметили, что у западного ложного асфоделя отсутствует тот же ген, что и у других насекомых. — прикусывание растений. Поскольку растение растет в той же влажной, солнечной среде обитания с бедной питательными веществами почвой, как и другие плотоядные растения, они задавались вопросом, ловят ли оно и насекомых для питания.

«А потом у них есть эти липкие стебли» Грэм сказал NPR.«Так что, знаете, это было вроде как, хм, интересно, может ли это быть признаком того, что это может быть плотоядное животное».

Чтобы проверить, может ли растение поглощать питательные вещества животных, команда прикрепила несколько мертвых плодовых мух к липким волоскам стебля. Насекомых кормили изотопами азота-15. Обычно используемый метод позволяет ученым определять поток газа. Разумеется, они обнаружили, что более половины азота полевых цветов поступает от плодовых мушек. Кроме того, пищеварительный фермент, выделяемый липкими волосками растения для расщепления добычи, был подобен тому, который обнаружен у других плотоядных растений.

Стебель выделяет пищеварительный фермент, помогающий расщепить добычу (Фото: Цяньши Линь)

Ученые, опубликовавшие свои результаты в Трудах Национальной академии наук США от 17 августа 2021 года, говорят, что это впервые. они наткнулись на хищные ловушки на стебле цветка. Большинство плотоядных растений развивают уникальные структуры дальше от цветов, чтобы предотвратить случайную гибель опылителей. Западный фальшивый асфодель может избежать неприятностей с его необычной техникой захвата добычи, потому что липкие волоски на его стебле могут улавливать только мелких насекомых, таких как мошки, но не более крупных пчел или бабочек, участвующих в опылении.

Это неожиданное научное открытие открывает возможность найти множество других хищных растений, прячущихся на виду. «Это хорошее напоминание о том, что мы все еще мало знаем об экологии многих отдельных видов растений, даже в хорошо известных средах», — говорит соавтор исследования доктор Цяньши Линь.

Ресурсы: NPR.com, Sciencenews.org, PNAS.org

Решения NCERT для EVS класса 5 Глава 8 Средство от комаров

Решения NCERT для класса 5 EVS Глава 8 Средство от комаров

РЕШЕНИЕ ВОПРОСОВ ИЗ УЧЕБНИКА

Узнать
1.Вы знаете кого-нибудь, кто болел малярией?
Отв. Да, один из моих друзей когда-то болел малярией.

2. Как они узнали, что у них малярия?
Отв. Обнаружено при анализе крови.

3. Какие проблемы у них были из-за малярии?
Отв. У моего друга поднялась температура. Лихорадка сопровождалась приступами дрожи. Он стал очень слабым.

4. Какие еще болезни могут быть вызваны укусами комаров?
Отв. Ниже приведены некоторые другие болезни, которые могут быть вызваны укусами комаров:
(a) Денге (6) Чикунгунья (c) Филярия.

5. В какое время года малярия более распространена? Как вы думаете, почему это происходит?
Отв. Малярия чаще встречается в сезон дождей. Комары получают подходящую среду для размножения в сезон дождей, и, следовательно, увеличивается количество случаев малярии.

6. Что вы делаете в своем доме, чтобы защитить себя от комаров? Также узнайте от друзей, чем они занимаются?
Отв. У нас дома используется репеллент от комаров.
Я спросил у своих друзей и обнаружил, что они используют следующие меры:
(а) Репелленты от комаров (они бывают катушками, жидкостями и циновками)
(б) Крем репеллент от комаров
(c) Москитные сетки
(d) Проволочная сетка на windows
(e) Поддержание чистоты вокруг
(f) Удаление застоявшейся воды из окружающей среды.

7. Просмотрите отчет об анализе крови, приведенный ниже. Какие слова в отчете помогают нам узнать, что человек болен малярией?
Отв. В отчете об анализе крови четко написано, что в крови обнаружен малярийный паразит.

Скажите
1. Посмотрите отчет Аарти о крови и определите минимально необходимый гемоглобин.
Отв. Минимальный необходимый уровень гемоглобина в крови составляет 12 г / дл.

2. Насколько повысился гемоглобин Аарти и сколько времени на это потребовалось?
Отв. Гемоглобин Арти увеличился на 2,5 г / дл, то есть примерно на 30%.На это ушло около трех месяцев.

3. Что в газетном сообщении говорится о проблемах, вызванных анемией?
Отв. В сообщении газеты говорится, что анемия влияет как на физическое, так и на психическое здоровье детей. Из-за анемии дети не растут должным образом, и их уровень энергии снижается. Это также влияет на их учебу.

4. Приходилось ли вам или кому-либо из членов вашей семьи сдавать анализ крови? Когда и почему?
Отв. Да, моей маме пришлось сдать анализ крови около шести месяцев назад.Она страдала от лихорадки.

5. Что обнаружил анализ крови?
Отв. В отчете крови говорилось, что моя мать страдала малярией.

6. Проходили ли вы медицинский осмотр в вашей школе? Что вам сказал доктор?
Отв. Да, около трех месяцев назад в моей школе был медицинский лагерь. Врач сказал, что я здорова и здорова.

Узнать
1. Спросите врача или старейшин о продуктах питания, содержащих железо.
Отв. Я спросил своего отца, и он сказал, что зеленые листовые овощи, такие как шпинат, салат и капуста, содержат железо.

Узнай и расскажи
1. Вы видели где-нибудь такой плакат?
Отв. Да, такие плакаты я видел возле школы.

2. Как вы думаете, кто развешивает такие плакаты или размещает объявления в газете?
Отв. Я думаю, что так и поступает правительство.

3.Какие важные моменты приведены на плакате?
Отв. Важными моментами на плакате являются следующие:
(a) Остерегайтесь комаров, поскольку они вызывают серьезные заболевания, такие как малярия, денге и чикунгунья.
(b) Не позволяйте воде застаиваться вокруг вас.
(c) Очистите свое окружение, чтобы исключить места размножения комаров.
(d) Рыбу можно помещать в пруды для удаления личинок комаров.
(e) Для предотвращения укусов комаров следует использовать москитную сетку.
(f) Керосиновое масло следует распылять в воде, чтобы предотвратить рост яиц комаров.

4. Как вы думаете, почему на плакате показаны изображения резервуара, кулера и ям?
Отв. Это места, где вода может застаиваться, и комары могут стать питательной средой.

Think
1. Как вы думаете, почему говорится о том, чтобы положить рыбу в аквариум? Как вы думаете, что едят рыбы?
Отв. Он так говорит, потому что рыба поедает личинок комаров.

2. Что произойдет, если масло растечется по воде?
Отв. Тонкая масляная пленка на воде препятствует поступлению кислорода к яйцам и личинкам комаров, и таким образом они погибают.

Узнать
1. Какие болезни передаются мухами и как?
Отв. Мухи переносят следующие болезни; дизентерия, холера, брюшной тиф, сибирская язва и т. д. Когда муха садится на зараженный материал, к ее ногам прилипают вредные микробы.Когда та же муха садится на пищу, микробы переносятся в пищу. Таким образом, муха распространяет различные болезни.

Mosquito Check
1. Разделите свой класс на две или три группы. Каждая группа будет обходить одну область в школе или вокруг нее. Он должен внимательно отметить, скопилась ли где-нибудь вода, и отметить (справа) место скопления воды.

Отв. Горшок Да
Резервуар Да
Любое открытое пространство на школьной земле Нет
Желоб Да
Любое другое место Да; возле водостоков

2.С скольких дней там собирается вода?
Отв. Вода там собирается уже неделю.

3. Вызвало ли это какие-либо проблемы в этом районе?
Отв. Да, в районе много проблем. Район выглядит довольно грязным. Комары и мухи продолжают роиться в окрестностях.

4. Кто отвечает за поддержание чистоты в этих местах?
Отв. В школе ответственность за чистоту несут школьные власти, а за пределами школы — муниципальные власти.

5.Кто должен ремонтировать водостоки и водостоки?
Отв. В муниципалитете предполагается отремонтировать водостоки и водостоки.

6. Можно ли увидеть личинок в собранной воде?
Отв. Да, мы видели много личинок в собранной воде.

Сделать плакат

1. Выясните, кто отвечает за поддержание чистоты вокруг вашей школы. Напишите письмо из класса, сообщив о своих выводах и предложениях.Узнайте, кому нужно написать письмо и в какой офис его следует отправить.
Отв. Муниципалитет моего города несет ответственность за поддержание чистоты вокруг моей школы. Письмо нужно написать советнику прихода того прихода, в котором учится моя школа. Письмо необходимо отправить в муниципалитет.
ПИСЬМО СОВЕТНИКУ ОТДЕЛЕНИЯ.
To,
Советник прихода Номер 13 Popatganj
Тема: Просьба о поддержании чистоты вокруг старшей средней школы, Малла Мохалла Уважаемый сэр, *
Это просьба о поддержании чистоты в палате № 13.Мы провели опрос вокруг нашей школы и обнаружили отсутствие чистоты. Мы обнаружили застоявшуюся воду в нескольких местах, которые являются прекрасными рассадниками комаров. Эти канавы могут распространять серьезные заболевания.
Просим вас разобраться в этом вопросе и сделать необходимое.
За это мы всегда будем вам благодарны.
С уважением, ученики старшей средней школы V класса Малла Мохалла _ Попатгандж

Скажите
Есть ли пруд или река вокруг вашего дома или школы? Пойдите, осмотритесь и посмотрите на эти вещи:
1.Вы видите водоросли в воде или вокруг нее?
Отв. Да, я вижу водоросли в воде или вокруг нее.

2. Где еще вы видели водоросли?
Отв. Я видел водоросли возле ручных насосов и на влажных стенах.

3. Растут ли растения на берегу или в воде? Узнай их имена. Нарисуйте некоторые из них в своей записной книжке.
Отв. Некоторые из растений, которые растут сбоку или в воде: печеночники, мхи и др.

4. Как вы думаете, они были посажены кем-то или выросли сами по себе?
Отв. Растут сами по себе.

5. Что еще можно увидеть в воде? Сделай список.
Отв. Я также могу видеть следующие вещи в воде; рыба, краб, креветки, личинки и др.

Что мы узнали
1. Что вы можете сделать, чтобы комары не размножались в вашем доме, школе и районе?
Отв. Вы можете сделать следующее, чтобы предотвратить размножение комаров в вашем доме, школе и районе:
(a) Не допускайте заболачивания в районе вокруг вас.
(b) Регулярно очищайте охладитель и резервуар для воды.
(c) Распылять ДДТ и керосиновое масло в сточных ямах и т. Д.
(d) Выращивать рыбу в близлежащих канавах, ямах, прудах и т. Д.

2. Как узнать, есть ли у кого-то малярия?
Отв. Если анализ крови показывает паразита малярии, то у этого человека малярия подтверждена..

NCERT SolutionsEVS МатематикаАнглийский Хинди Парйаварана Адхьяян

Буллезный пемфигоид: пусковые и предрасполагающие факторы

2.1. Препараты

BP часто ассоциировались с предполагаемой системной терапией. Предполагаемые препараты — антибиотики, бета-блокаторы, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), диуретики и, в последнее время, противоопухолевый фактор некроза опухоли (TNF) -α, ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (DPP-4i) и иммунные препараты. ингибиторы контрольных точек, нацеленные на рецептор запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) и его лиганд (PD-L1) ().

Таблица 1

Лекарства, связанные с дебютом АД.

Ингибиторы иммунных контрольных точек, нацеленные на белок запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) и лиганд запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) Антибиотики Блокаторы кальциевых каналов Ингибиторы ангиотензин-превращающих ферментов (АПФ) ) β-адреноблокаторы НПВП Салицилаты Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 Диуретики Другие Противодиабетические средства Анти-TNF-α Пеплодин Атенолол азапропазон Аспирин Sitagliptin Фуросемид Tolbutamide Adalimumab Мышьяк
Nivolumab Амоксициллин Нифедипин Эналаприл Надолол Colecoxib Sulphasalazin e Вилдаглиптин Спиронолактон Эфализумаб Доксепин
Дурвалумаб Ампициллин Лизиноприл Практолол Диклофенак (местно) Салицилазосульфапирид Алоглиптин Буметанид Этанерцепт Клонидин
Цефалексин Ангиотенз.Антагонисты II Ибупрофен Линаглиптин Инфликсимаб Эрлотиниб
Ципрофлоксацин Лозартан Мефенаминовая кислота ТенелИглиптин Эсциталопрам
Хлорохин фенацетин Саксаглиптин Эверолимус
Дактиномицин Анаглиптин Флуоксетин
Гризеофульвин Флупентиксол
Левофлоксацин Габапентин
Метронидазол Галантамин гидробромид
Пенициллин Тиосульфат золота
Рифампицин Интерлейкин-2
Йодинатный контраст (йод + этанерцепт внутривенно)
Леветирацетам
Метилдопа
Метотрексат
Тербинафин
Тиопронин
Омепразол
Псоралены с UVA
Экстракты плаценты
Иодид калия
Рисперидон
Розувастатин
Сульфонамид
Устекинумаб

Патогенез лекарственно-индуцированного АД (ДИБП) является спорным и часто трудным для понимания и демонстрации.Поскольку АД в основном поражает пожилых людей, которые обычно принимают несколько препаратов, сложно установить триггерное действие того или иного лекарства. Было высказано предположение, что патогенез ДИБП связан с комбинацией и взаимодействием различных механизмов, а не с одним (). Согласно теории «двух шагов», взаимодействие между двумя разными лекарствами со сходными молекулярными структурами и иммунной системой может представлять собой первый и второй «удар», запускающий и усиливающий иммунную реакцию [7].Низкомолекулярные препараты могут стать иммуногенными за счет нековалентного связывания с такими молекулами, как MHC и Т-клеточные рецепторы (TCR), вызывая иммунный ответ (). Более того, прием того же лекарства во время начального иммунного ответа может стимулировать его распространение. Другая возможная теория считает, что лекарства действуют как антигены, вовлекая эндогенные белки в ковалентное связывание. Таким образом, они могут изменять свои антигенные свойства, обнажая скрытые антигенные сайты или генерируя новые антигены () [7].Еще одним возможным триггером для иммунной системы является взаимодействие между сульфгидрильными группами в десмосомах и зоне базальной мембраны (BMZ) и серосодержащими препаратами, которые, нарушая целостность DEJ, могут привести к обнаружению скрытых антигенных сайтов. Другой предполагаемый механизм в патогенезе ДИБП — молекулярная мимикрия. Некоторые лекарства связывают микроРНК и другие регуляторы транскрипции и трансляции аналогично вирусу, и, следовательно, возможно, что лекарства ошибочно принимают за микробные антигены [7].У предрасположенного пациента иммунная система может не идентифицировать лекарство, способствующее активации CD4 + Т-клеток и провоцирующее начало аутоиммунного заболевания () [7]. Некоторые препараты могут также вызывать инактивацию эндогенных регуляторных процессов с участием Т-клеток. Такие лекарства, как моноклональные антитела против иммунной контрольной точки PD-1 и PD-L1, на самом деле являются передовым вариантом терапии против солидных злокачественных новообразований. Их механизм заключается в форсировании иммунной контрольной точки Т-клеток. Следовательно, ранее подавленные Т-клетки могут усиливать и улучшать активность иммунной системы, что приводит к высвобождению аутоАТ, таких как анти-ВР180 и анти-ВР230, из ранее подавленных В-клеток () [8].

Схематическое изображение предложенных механизмов лекарственного индуцированного АД. ( a ) Лекарства могут действовать как антигены, вовлекая эндогенные белки в ковалентное связывание. Они могли изменять свои антигенные свойства, обнажая скрытые антигенные сайты или генерируя новые антигены. ( b ) Низкомолекулярные препараты могут стать иммуногенными за счет нековалентного связывания с молекулами, такими как класс главного комплекса гистосовместимости (MHC) и Т-клеточные рецепторы (TCR), вызывая иммунный ответ.( c ) Другой предполагаемый механизм, лежащий в основе индукции BP, — это молекулярная мимикрия. Не исключено, что лекарства принимают за микробные антигены. Это также могло привести к активации CD4 + Т-клеток и запуску аутоиммунного каскада. ( d ) Ингибирование плазмина ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (DPP-4i) могло спровоцировать изменения в правильном расщеплении ВР180, изменяя его антигенность. ( e ) Некоторые препараты могут также вызывать инактивацию эндогенных регуляторных процессов с участием Т-клеток или усиливать иммунную контрольную точку Т-клеток, например, для антител против иммунной контрольной точки PD-1 и PD-L1.

Что касается диагноза, мы изучили результаты DIF у 229 пациентов с DIF, которые обсуждались в двух ретроспективных исследованиях «случай-контроль» и в 42 отчетах о случаях, и обнаружили 186 пациентов с положительным результатом DIF, 15 с отрицательным результатом DIF и 28 с неясным результатом DIF. Хотя в некоторых обзорах и ретроспективных исследованиях «случай-контроль» в литературе не всегда сообщается о результатах DIF, у подавляющего большинства пациентов с DIF диагноз был поставлен с помощью подхода золотого стандарта: DIF [9,10,11,12,13,14 , 15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39 , 40,41,42,43,44,45].

2.1.1. Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (DPP-4i)

Доказательства подтверждают, что с учетом всех классов препаратов предыдущее использование DPP-4i сопряжено с самым высоким риском развития болезни, связанной с АД. DPP-4i, также называемый глиптинами, представляет собой новый класс пероральных гипогликемических препаратов, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в 2006 году для лечения диабета 2 типа. Ситаглиптин был первым одобренным DPP-4i, но более десяти других DPP-4i используются в клинической практике. DPP-4i можно использовать в монотерапии или в сочетании с другими антигипергликемическими средствами, такими как метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы и базальный инсулин.Ингибирование DPP-4 повышает уровень глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (GIP) за счет снижения их катаболизма, индуцированного DPP-4. Этот процесс приводит к увеличению секреции инсулина и снижению секреции глюкагона, что вызывает снижение гликемии и гликемический контроль. Недавно сообщалось, что DPP-4i, вероятно, ответственен за некоторые случаи пемфигоидов слизистых оболочек, заболевания, принадлежащего к группе пемфигоидов и характеризующегося преобладающим поражением слизистых оболочек [24].Кроме того, популяционное исследование продемонстрировало связь DPP-4i с рассеянным склерозом, псориазом, тиреоидитом, АД и воспалительным заболеванием кишечника [46].

Патогенез, лежащий в основе ассоциации между DPP-4i и BP, не ясен. Известно, что DPP-4 является рецептором плазминогена клеточной поверхности, который активирует плазминоген, что приводит к образованию плазмина, который является основной сериновой протеазой, расщепляющей домен NC16A BP180. Ингибирование плазмина DPP-4i может спровоцировать нарушения правильного расщепления ВР180, изменяя его антигенность и функцию [47].Кроме того, кератиноциты, эндотелиальные клетки и Т-клетки экспрессируют DPP-4, ингибирование которого может увеличивать активность провоспалительных цитокинов, таких как эотаксин, провоцируя активацию кожных эозинофилов и образование пузырей [48].

С 2011 г. связь между DPP-4-i и BP широко освещалась в литературе, включая отчеты о случаях, серии случаев и другие эпидемиологические исследования. В том же году Pasmatzi с соавторами описали два случая АД, вызванного вилдаглиптином [25].Более того, сообщалось о сотне случаев БП, вызванных этим DPP-4i и другими, такими как ситаглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, тенелиглиптин, анаглиптин и алоглиптин [25,26,27,28,29,30,31 , 32,34,35,36,37,38,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67 , 68,69,70,71,72,73] (). Эпидемиологические данные достоверно подтверждают корреляцию между дебютом DPP-4i и АД. Ранние эпидемиологические исследования, основанные на данных европейских и французских баз данных фармаконадзора, показали повышенную частоту случаев лечения пациентов с АД с помощью DPP-4i [70,71].Кроме того, в 2017 году в швейцарском исследовании «случай-контроль» были изучены пациенты с АД, диагностированные в период с января 2007 года по июль 2013 года. Среди 93 пациентов с АД 23 были диабетиками. Девять из них получали DPP-4i (пять — вилдаглиптин ± метформин, три — ситаглиптин ± метформин и один — вилдаглиптин / метформин). Авторы пришли к выводу, что DPP-4i чаще используется у пациентов с сахарным диабетом, чем у пациентов контрольной группы (39,1 и 33,5% соответственно), но статистической значимости не обнаружено [73]. В 2017 году Benzaquen с соавторами в исследовании случай-контроль с участием 61 пациента, страдающего диабетом и АД, и 122 пациентов контрольной группы, в период с 2014 по 2016 год, продемонстрировали, что DPP-4i был связан с повышенным риском (почти три- раза) для АД с наивысшим скорректированным отношением шансов для вилдаглиптина [56].В 2018 году первое общенациональное исследование регистров показало, что вилдаглиптин был связан с десятикратным повышением риска АД и что средняя латентность от воздействия вилдаглиптина до постановки диагноза АД составляла около 449 дней [57]. Другое исследование случай-контроль, проведенное в Израиле с участием 82 пациентов с АД, подтвердило, что вилдаглиптин является DPP-4i, наиболее часто связанным с дебютом АД, хотя даже линаглиптин имел повышенный риск АД [59]. По мнению некоторых авторов, поражение слизистой оболочки чаще встречается при DPP-4i-ассоциированном БП, чем при классическом БП [59].

Интересно, что некоторые исследования, проведенные в Японии Изуми и его коллегами в 2016 году, показали, что случаи АД, ассоциированного с DPP-4i, имели «невоспалительный фенотип», характеризующийся небольшими волдырями, скудной эритемой и ограниченным распределением кожных покровов. очаги поражения с эозинофильной инфильтрацией лонжеронов в дерме [47]. Кроме того, в этих случаях АБ аутоАТ ​​нацелены в основном на разные иммунодоминантные эпитопы ВР180 (средняя часть ВР180, но не на домен NC16A) по сравнению с классическим ВР.Они сообщили, что эти «невоспалительные» АД были связаны со специфической ассоциацией с типом лейкоцитарного антигена человека (т.е. аллелем HLA-DQB1 * 03: 01) [74]. Эти результаты объясняют, как предрасполагающий фактор, такой как специфический HLA, может привести к заболеванию АД через провоцирующий фактор, такой как потребление глиптина.

2.1.2. Ингибиторы TNF-α

Моноклональные антитела против фактора некроза опухоли (TNF) -α представляют собой класс препаратов, широко используемых при лечении аутоиммунных и воспалительных дерматологических заболеваний, таких как псориаз, гнойный гидраденит, в качестве нерекомендуемой терапии при АД. и пузырчатка обыкновенная (ПВ).TNF-α играет важную роль в патогенезе БП, поскольку он секретируется тучными клетками во время воспалительной фазы заболевания [1]. Кроме того, уровни TNF-α в сыворотке коррелировали с тяжестью и количеством поражений при заболевании АД [75]. Более широкое использование этого биологического препарата в последние десятилетия также увеличило количество случаев, в которых ингибиторы TNF-α являются причиной АД [76]. Биопрепаратами против TNF-α, индуцирующими АД, являются этанерцепт [23,45], адалимумаб [41,42,43,44], инфликсимаб [40] и эфализумаб [39].После прекращения биологической терапии АД восстановилось во всех зарегистрированных случаях. Что касается патогенеза АД, необходимо понимать, действует ли биологическая терапия как пусковой фактор, вызывает реакцию гиперчувствительности или действует как второй удар по ранее дерегулированной иммунной системе. Сообщалось, что способность средства против TNF-α вызывать или лечить аутоиммунное заболевание зависит от уровня интерферона (INF) -γ и интерлейкина (IL) -4 [77]. Лю и его коллеги сообщили, что TNF-α, секретируемый эозинофилами, способен продуцировать большое количество хемокинов T-хелперов (Th) 1 и Th3.В частности, TNF-α и INF-γ могут индуцировать секрецию хемокина (мотив CXC) 9 (CXCL9), CXCL10 и хемокинов Th2, в то время как TNF-α и IL-2 могут продуцировать хемокин 12 с мотивом CC (CCL12), Хемокины CCL22 и Th3 [78]. Следовательно, агенты против TNF-α могут обладать способностью подавлять ответ Th2 при заболеваниях, вызванных Th2, таких как псориаз, и, в противном случае, ответ Th3 при заболеваниях, вызванных Th3, таких как АД, в зависимости от уровней INF-γ [77 ].

2.1.3. Антибиотики

Антибиотики вызывают несколько аутоиммунных заболеваний и являются одним из первых классов лекарств, связанных с АД.У пожилых людей часто встречаются бактериальные инфекции, так как лечение антибиотиками — частая находка при фармакологическом анамнезе пожилых пациентов. Однако пациенты с антибиотико-индуцированным АД обычно моложе, чем пациенты с классическим АД, что указывает на раннее начало АД у этих конкретных пациентов. В нескольких описаниях клинических случаев в литературе сообщается о четкой и прямой связи между антибактериальной терапией и дебютом АД [77]. Механизмы объяснения АД, вызванного антибиотиками, до конца не ясны, и предлагаются различные теории.Некоторые теории касаются химической структуры лекарств. Лекарства, содержащие сульфгидрильную группу, такие как пенициллин, амоксициллин, пеницилламин и цефалоспорины, могут вызывать нарушение регуляции иммунной системы с прямым повреждением супрессорных функций Т-клеток, что приводит к высвобождению аутоантител. Кроме того, тиоловые препараты могут вызывать прямое неиммуногенное повреждение дермо-эпидермального перехода, подвергая иммунную систему воздействию новых антигенов [10]. Другие препараты, содержащие в своей структуре фенольное кольцо, такие как цефалоспорин, могут действовать как гаптен, вызывая образование антител, направленных против DEJ [10].Ма и соавторы в описании случая ДИБП, вызванного левофлоксацином, предполагают, что Т-клетки опосредованы реакцией гиперчувствительности IV типа, чтобы объяснить связь между препаратами и началом АД [13]. К другим классам антибиотиков, связанных с дебютом АД, относятся нидазол [22], рифампицин [33] и аминохинолин [9]. Более того, антимикотики, такие как актиномицин, дактиномицин и гризеофульвин, могут вызывать АД с неясным механизмом [77,79]. Однако только у нескольких людей, которые проходят терапию антибиотиками, развивается АД, что позволяет предположить, что необходимо более одного триггерного фактора или фактора предрасположенности.

2.1.4. Диуретики

Диуретики являются одними из наиболее распространенных агентов, вызывающих заболевание АД. Пожилые пациенты обычно принимают мочегонные препараты из-за хронических сердечно-сосудистых заболеваний. Это может привести к возникновению нескольких проблем с лечением одного и того же семейства лекарств при возникновении побочного эффекта. АД описывается как нежелательная лекарственная реакция на различные классы диуретиков, таких как петлевые диуретики (фуросемид и буметанид) [80,81], тиазиды [11,21] и калийсберегающие диуретики (блокаторы эпителиальных натриевых каналов триамтерен и антагонист альдостерона спиронолактон) [12,82].

2.1.5. Блокада иммунной контрольной точки PD-1 и PD-L1

Моноклональные антитела против иммунной контрольной точки PD-1 и его лиганд PD-L1 представляют собой эффективную новую терапию для нескольких злокачественных новообразований, таких как развитые солидные опухоли или метастатическая меланома. Пембролизумаб, как и другие моноклональные антитела против PD-1 и PD-L1, усиливает иммунный ответ, опосредованный Т-клетками. Это может привести к непропорциональной активности иммунной системы, что может привести к различным аутоиммунным нарушениям. Одним из наиболее часто встречающихся побочных эффектов этого препарата является легкая дерматологическая токсичность, такая как кожный зуд и кожная сыпь, а в некоторых случаях — АД.

Причинная связь между BP и этими препаратами остается неясной. Некоторые авторы предположили, что возникновение АД может быть связано с действием анти-PD1 на нарушение защиты пути PD1 / PDL1 от опосредованного Т-клетками аутоиммунитета, в то время как другие авторы приписывали роль анти-PD1 в усилении активированного В-клетками. антиген-специфический ответ антител [83,84]. Более того, как Т-клетки, так и В-клетки экспрессируют PD1 и PD-L1; следовательно, патогенные В-клетки могут быть активированы терапией против PD1 независимым от Т-клеток способом [85].Активация В-клеток может способствовать выработке аутоАТ ​​против антигенов BP, что приводит к субэпидермальной щели BMZ. Необходимы другие исследования, чтобы выяснить точный патогенетический механизм действия этих препаратов при заболевании АД.

В 2015 году Карлос с соавторами [14] сообщили о первом случае АД у пациента, который прошел терапию пембролизумабом по поводу метастатической меланомы. Впоследствии Jour и соавторы сообщили о еще пяти случаях АД, связанного с терапией анти-PD-1 [86]. Два из этих случаев были связаны с пембролизумабом, а три — с ниволумабом.В 2016 году сообщалось о первом случае АД, вызванного дурвалумабом [15], у 78-летней женщины, проходящей лечение от метастатической меланомы. Кроме того, сообщалось о двух других случаях АД, спровоцированного пембролизумабом [16,17]. В 2018 году Сигель и его сотрудники ретроспективно изучили медицинские записи своего института и сообщили о семи случаях АД во время терапии анти-PD-1 / PD-L1 [18]. В 2019 году Садик и его коллеги сообщили об анти-шед-эктодомене BP180 (LAD-1) IgG-положительном, анти-BP180 NC16A IgG-отрицательном АД у пациента, получавшего ниволумаб по поводу метастатической меланомы [19].Кроме того, в 2020 году было опубликовано ретроспективное исследование случай-контроль, в котором оценивалась связь 12 пациентов с АД, у которых развилось буллезное заболевание после терапии анти-PD-1, с улучшенным ответом опухоли [8].

2.1.6. Нейролептики

Многие исследования показали корреляцию между нейролептиками и АД [87,88]. Varpuluoma с соавторами, анализируя базу данных Регистра здравоохранения Финляндии, сообщили, что некоторые лекарства, включая перициазин, мелперон, галоперидол, бипериден и рисперидон, были связаны с повышенным риском АД [89].Учитывая, что при лечении в разделе сопутствующих заболеваний АД чаще встречается у пациентов с неврологическими заболеваниями. Неясно, могут ли нейролептики или неврологическое заболевание или и то, и другое вызывать заболевание АД; поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше прояснить эту возможную корреляцию.

2.1.7. Контактный пемфигоид

Нанесение некоторых препаратов на кожу или слизистую оболочку может спровоцировать АД. Раздражающий механизм воздействия этих препаратов на кожу, такой как бензилбензоат, или аллергическая контактная гиперчувствительность, вызванная 5-фторурацилом, может быть пусковым фактором для возникновения АД [20].

2.4. Физические факторы

Сообщалось о возникновении или обострении АД после воздействия различных физических факторов. Вовлеченные агенты включают травмы, такие как травмы, хирургические вмешательства, термические или электрические ожоги, ультрафиолетовое (УФ) облучение, лучевая терапия (ЛТ) и, в последнее время, фотодинамическая терапия. Несмотря на частое клиническое и эмпирическое наблюдение этой взаимосвязи, отчеты часто носят анекдотический характер, а обширные эпидемиологические данные отсутствуют. Май и его коллеги в недавнем обзоре выявили 147 опубликованных случаев АД, вызванных внешними факторами.Чаще всего провоцирующими факторами АД являются: лучевая терапия (25,4%), ультрафиолетовое излучение (25,1%), хирургические процедуры (37%), термические или химические ожоги (9,5%). Время от времени сообщалось о других факторах (царапины, механические травмы, укус насекомых, инъекции красителя) [31].

Связь между АД и лучевой терапией широко описана [68,108,109,110]. Хунг с соавторами недавно опубликовали исследование «случай-контроль» на пациентах женского пола с аутоиммунными буллезными заболеваниями (АД и ЛВ). Они обнаружили, что наличие в анамнезе лучевой терапии или рака груди связано с более высоким риском развития АД или ЛВ [111].В обзоре Nguyen и соавторов сообщается о 29 опубликованных случаях АД, спровоцированных лучевой терапией; 86% из них составляли женщины, среди которых 84% были больны раком груди; У 72% случаев АД развилось после ЛТ (среднее время начала 15,8 месяцев, медиана 5 месяцев, диапазон от 2 недель до 5 месяцев), в то время как у 28% АД повысилось во время цикла ЛТ. Средняя доза индукции ЛТ составила 27,7 ГР (диапазон 20–46). Вначале заболевание затрагивало зону облучения у 93% пациентов, а затем перешло в генерализованное состояние у 41% [110]. Сообщалось, что RT вызывает АД в сочетании с анти-PD1 антителом ниволумабом [112,113,114].

Описано несколько случаев БП, вызванного термическими или химическими ожогами [31,115,116,117,118]. В этих случаях заболевание обычно остается локализованным, имеет благоприятное клиническое течение и редко рецидивирует. Mai и соавторы недавно сообщили о случае АД, вызванного термическим ожогом у пациента, получавшего DPP4i, который стал генерализованным и рецидивировал через несколько месяцев, несмотря на приостановку приема препарата [31].

BP может возникать на участках хирургических вмешательств, таких как хирургические раны [31,109,119,120], кожный трансплантат [31,121,122,123] и стома [31,109,124,125].Сообщалось о возникновении АД на старых рубцах [126].

BP может быть вызвано ультрафиолетом или фототерапией (в основном псораленом и ультрафиолетом A или ультрафиолетом B) при других дерматологических заболеваниях, обычно псориазе или грибовидном микозе [31,109,127,128,129,130]. Пациенты с псориазом имеют более высокий риск АД [131]. Даже если точный этиопатогенез, лежащий в основе этой ассоциации, все еще не ясен, была выдвинута гипотеза, что роль аномального псориатического BMZ запускает АД [131, 132, 133]. Поскольку поражения АД обычно появляются на ранее существовавших псориатических поражениях, было высказано предположение, что этот механизм может быть запущен антигенными изменениями, вызванными УФВ и ПУВА на псориатической коже [134, 135].

Фотодинамическая терапия, методика, используемая в основном для лечения немеланомного рака кожи, была указана как возможный пусковой фактор в небольшом количестве случаев [136,137].

Общие данные показывают, что пациенты с АД, вызванным физическими факторами, имеют более низкий средний возраст и преимущественно женщины [109]. Заболевание может стать генерализованным или оставаться локализованным на месте травмы. Несмотря на то, что большинство случаев заболевания возникает через промежуток времени, варьирующийся от 1 месяца до 1 года с момента первого контакта с триггером, начало может произойти через несколько лет [109].

В описанных случаях АД обычно появляется впервые после воздействия инкриминируемого фактора. Сообщалось об обострении ранее диагностированного АД [138, 139], в то время как рецидивы описывались редко [31, 140]. У большинства пациентов с БП (60–86%), связанных с физическими факторами, клинический диагноз подтверждался положительным ДИФ [109].

Патогенетические механизмы, посредством которых внешние агенты могут провоцировать или усугублять АД, не ясны. По мнению некоторых авторов, повреждение ткани, вызванное травмой, приводит к последующему воздействию замаскированных иначе антигенов и развитию BMZ-направленных аутоАТ ​​[109].Другие авторы предполагают наличие низких титров циркулирующих аутоАТ ​​у предрасположенных лиц. У этих субъектов поврежденная ткань может выделять различные провоспалительные факторы, которые могут способствовать привлечению воспалительных клеток и циркулирующих антител, активации гранулоцитов и комплемента, что приводит к образованию булл [109]. Эта гипотеза, по-видимому, подтверждается моделями на животных, где УФ-облучение приводит к развитию тяжелого воспаления и булл у субъектов с циркулирующими аутоАТА с ВР180 и / или ВР230, но не в контрольной группе [141, 142].

SEC.gov | Превышен порог скорости запросов

Чтобы обеспечить равный доступ для всех пользователей, SEC оставляет за собой право ограничивать запросы, исходящие от необъявленных автоматизированных инструментов. Ваш запрос был идентифицирован как часть сети автоматизированных инструментов за пределами допустимой политики и будет обрабатываться до тех пор, пока не будут приняты меры по объявлению вашего трафика.

Укажите свой трафик, обновив свой пользовательский агент, включив в него информацию о компании.

Для лучших практик по эффективной загрузке информации из SEC.gov, включая последние документы EDGAR, посетите sec.gov/developer. Вы также можете подписаться на рассылку обновлений по электронной почте о программе открытых данных SEC, включая передовые методы, которые делают загрузку данных более эффективной, и улучшения SEC.gov, которые могут повлиять на процессы загрузки по сценарию. Для получения дополнительной информации обращайтесь по адресу [email protected]

Для получения дополнительной информации см. Политику конфиденциальности и безопасности веб-сайта SEC. Благодарим вас за интерес к Комиссии по ценным бумагам и биржам США.

Идентификатор ссылки: 0.67fd733e.1632762093.7a20c0dd

Дополнительная информация

Политика безопасности в Интернете

Используя этот сайт, вы соглашаетесь на мониторинг и аудит безопасности. В целях безопасности и обеспечения того, чтобы общедоступная служба оставалась доступной для пользователей, эта правительственная компьютерная система использует программы для мониторинга сетевого трафика для выявления несанкционированных попыток загрузки или изменения информации или иного причинения ущерба, включая попытки отказать пользователям в обслуживании.

Несанкционированные попытки загрузить информацию и / или изменить информацию в любой части этого сайта строго запрещены и подлежат судебному преследованию в соответствии с Законом о компьютерном мошенничестве и злоупотреблениях 1986 года и Законом о защите национальной информационной инфраструктуры 1996 года (см. Раздел 18 U.S.C. §§ 1001 и 1030).

Чтобы обеспечить хорошую работу нашего веб-сайта для всех пользователей, SEC отслеживает частоту запросов на контент SEC.gov, чтобы гарантировать, что автоматический поиск не влияет на возможность доступа других лиц к контенту SEC.gov. Мы оставляем за собой право блокировать IP-адреса, которые отправляют чрезмерное количество запросов. Текущие правила ограничивают пользователей до 10 запросов в секунду, независимо от количества машин, используемых для отправки запросов.

Если пользователь или приложение отправляет более 10 запросов в секунду, дальнейшие запросы с IP-адреса (-ов) могут быть ограничены на короткий период.Как только количество запросов упадет ниже порогового значения на 10 минут, пользователь может возобновить доступ к контенту на SEC.gov. Эта практика SEC предназначена для ограничения чрезмерного автоматического поиска на SEC.gov и не предназначена и не ожидается, чтобы повлиять на людей, просматривающих веб-сайт SEC.gov.

Обратите внимание, что эта политика может измениться, поскольку SEC управляет SEC.gov, чтобы гарантировать, что веб-сайт работает эффективно и остается доступным для всех пользователей.

Примечание: Мы не предлагаем техническую поддержку для разработки или отладки процессов загрузки по сценарию.

SEC.gov | Превышен порог скорости запросов

Чтобы обеспечить равный доступ для всех пользователей, SEC оставляет за собой право ограничивать запросы, исходящие от необъявленных автоматизированных инструментов. Ваш запрос был идентифицирован как часть сети автоматизированных инструментов за пределами допустимой политики и будет обрабатываться до тех пор, пока не будут приняты меры по объявлению вашего трафика.

Укажите свой трафик, обновив свой пользовательский агент, включив в него информацию о компании.

Для лучших практик по эффективной загрузке информации из SEC.gov, включая последние документы EDGAR, посетите sec.gov/developer. Вы также можете подписаться на рассылку обновлений по электронной почте о программе открытых данных SEC, включая передовые методы, которые делают загрузку данных более эффективной, и улучшения SEC.gov, которые могут повлиять на процессы загрузки по сценарию. Для получения дополнительной информации обращайтесь по адресу [email protected]

Для получения дополнительной информации см. Политику конфиденциальности и безопасности веб-сайта SEC. Благодарим вас за интерес к Комиссии по ценным бумагам и биржам США.

Идентификатор ссылки: 0.67fd733e.1632762096.7a20cce6

Дополнительная информация

Политика безопасности в Интернете

Используя этот сайт, вы соглашаетесь на мониторинг и аудит безопасности. В целях безопасности и обеспечения того, чтобы общедоступная служба оставалась доступной для пользователей, эта правительственная компьютерная система использует программы для мониторинга сетевого трафика для выявления несанкционированных попыток загрузки или изменения информации или иного причинения ущерба, включая попытки отказать пользователям в обслуживании.

Несанкционированные попытки загрузить информацию и / или изменить информацию в любой части этого сайта строго запрещены и подлежат судебному преследованию в соответствии с Законом о компьютерном мошенничестве и злоупотреблениях 1986 года и Законом о защите национальной информационной инфраструктуры 1996 года (см. Раздел 18 U.S.C. §§ 1001 и 1030).

Чтобы обеспечить хорошую работу нашего веб-сайта для всех пользователей, SEC отслеживает частоту запросов на контент SEC.gov, чтобы гарантировать, что автоматический поиск не влияет на возможность доступа других лиц к контенту SEC.gov. Мы оставляем за собой право блокировать IP-адреса, которые отправляют чрезмерное количество запросов. Текущие правила ограничивают пользователей до 10 запросов в секунду, независимо от количества машин, используемых для отправки запросов.

Если пользователь или приложение отправляет более 10 запросов в секунду, дальнейшие запросы с IP-адреса (-ов) могут быть ограничены на короткий период.Как только количество запросов упадет ниже порогового значения на 10 минут, пользователь может возобновить доступ к контенту на SEC.gov. Эта практика SEC предназначена для ограничения чрезмерного автоматического поиска на SEC.gov и не предназначена и не ожидается, чтобы повлиять на людей, просматривающих веб-сайт SEC.gov.

Обратите внимание, что эта политика может измениться, поскольку SEC управляет SEC.gov, чтобы гарантировать, что веб-сайт работает эффективно и остается доступным для всех пользователей.

Примечание: Мы не предлагаем техническую поддержку для разработки или отладки процессов загрузки по сценарию.

История округа Онондага, штат Нью-Йорк | PDF | Ирокез

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 22 по 35 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 43 по 60 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 66 по 81 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 110 по 115 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 128 по 181 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 189 по 209 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 231 по 267 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 273 по 280 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 286 по 292 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 303 по 306 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 347 по 363 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 388 по 397 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 422 по 444 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 469 по 498 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 523 по 669 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 692 по 704 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 711 по 725 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 732 по 756 не показаны в этом предварительном просмотре.

Вы читаете бесплатный превью
Страницы с 768 по 793 не показаны в этом предварительном просмотре.

.